核孔蛋白RanBP2的N端部分位点发生错义突变时，突变个体受到流感或副流感病毒等侵染便易引发严重的急性坏死性脑病 （acute necrotizing encephalopathy type 1，ANE1） 。ANE1是一种罕见的儿童重症脑病，临床常表现为急性高热、惊厥、意识障碍和昏迷，最终导致很高的死亡率；存活下来的患儿预后也较差，存在严重的神经系统后遗症。ANE1的发病机制目前尚不清楚，研究表明在ANE1病人的血清和脑脊液中IL-6和TNF-α等促炎性细胞因子 （Pro-inflammatory cytokines） ，以及IL-10，IL-15，IL-1β，IFN-γ和可溶性TNF受体 （sTNFR） 等这些细胞因子的量会急剧升高，因而人们普遍认为细胞因子风暴 （Cytokine storm） 是ANE1疾病的主要发病机制【1-4】。然而，RanBP2的ANE1突变体为什么在受到病毒侵染后会引起细胞因子风暴，仍是当前亟待解决的科学难点问题。
近日，福建医科大学基础医学院沈庆汤副研究员课题组与多伦多大学医学院生化系Alexander Palazzo教授团队在PLOS Genetics上发表题为RanBP2/Nup358 enhances miRNA activity by sumoylating Argonautes的研究论文。研究揭示了RanBP2调控IL-6等细胞因子表达的新机制。
该研究揭示了RNA沉默复合体 （RISC） 中的重要组分蛋白AGO1会在细胞核内与IL-6 mRNA结合，然后在该复合物穿过核孔输送到细胞质的过程中，AGO1蛋白被位于核孔胞质丝上的SUMO E3连接酶RanBP2蛋白SUMO化，进而稳定AGO1蛋白与mRNA的结合，增强细胞内miRNA沉默靶标mRNA的活性；而在RanBP2 SUMO E3连接酶活性缺陷的细胞中，AGO1与mRNA结合明显减弱，并且在部分细胞中 （如U2OS细胞等） 未被SUMO化的AGO1蛋白会被多聚泛素化并通过26S蛋白酶体途径降解 。该研究首次阐明了RanBP2可利用其SUMO E3连接酶活性调控miRNA沉默途径，最终实现RanBP2对IL-6和TNF-α等促炎性细胞因子的mRNA的翻译抑制，为揭示ANE1的发病机理奠定基础。
值得一提的是沈庆汤副研究员课题组目前正进一步与Alexander Palazzo教授团队合作研究RanBP2与机体固有免疫信号通路互作的分子机制，可望系统而深入的了解RanBP2的ANE1突变体受到病毒侵染后引起细胞因子风暴的机理。
福建医科大学基础医学院沈庆汤副研究员为该论文共同第一作者兼共同通讯作者，多伦多大学生化系的博士生Yifan E. Wang为论文共同第一作者，多伦多大学生化系Alexander Palazzo教授为论文共同通讯作者，多伦多大学的Craig A. Smibert教授，及福建医科大学沈庆汤课题组的硕士生李佳蔚等也参与了研究工作。
原文链接：
https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1009378
制版人：十一
参考文献
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