2021年2月17日，中南大学湘雅医院谢辉实验室在Advanced Science在线发表了题为“Extracellular vesicles from child gut microbiota enter into bone to preserve bone mass and strength”的研究论文。谢辉研究团队发现儿童肠道菌群或其中的益生菌Akkermansia muciniphila（Akk）通过释放胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）到骨组织中发挥促进骨形成和抑制骨吸收的作用，可减轻绝经后骨质疏松症小鼠的骨丢失。该研究揭示了一种由肠道菌功能性EVs介导的新型“肠-骨轴”骨代谢调控模式（图1）。
绝经后骨质疏松症是指由于女性绝经后雌激素分泌减少导致的骨量减低、骨微结构退化，造成骨脆性增加，从而易发生骨折的全身性骨病。骨质疏松症性骨折轻则影响机体功能，重则致残甚至致死。目前，全球有大约2亿骨质疏松症患者，我国约有8000万骨质疏松症患者。
图1：肠道菌功能性胞外囊泡介导的“肠-骨轴”骨代谢调控模式
绝经后骨质疏松症是指由于女性绝经后雌激素分泌减少导致的骨量减低、骨微结构退化，造成骨脆性增加，从而易发生骨折的全身性骨病，对人体健康损害极大。骨质疏松症没有明显的早期症状，很容易被人们忽视，因此被称为“隐形杀手”。目前，我国骨质疏松症患者已超过8000万，居全球之首。这些患者中绝大多数为绝经后女性。
本研究中，作者将处于快速生长期的儿童的肠道菌群（CGM）移植到绝经后骨质疏松症动物模型（双侧卵巢切除小鼠，即OVX小鼠）体内，可有效减轻骨丢失、改善骨微结构、提高骨力学性能，而移植老年人的肠道菌群（EGM）则没有骨保护效果。儿童肠道菌群富含Akk，老年人的肠道菌群中该菌的含量则显著下降；16S rRNA基因高通量测序结果显示，相对于对照（假手术，Sham）组小鼠，去卵巢小鼠粪便中的Akk显著减少，移植了儿童肠道菌群的去卵巢小鼠的粪便中Akk的含量明显回升，而移植老年肠道菌群却无此效果（图2）。
图2：不同肠道菌供者中Akk的丰度差异及不同干预小鼠肠道菌群成分对比
该团队进一步研究发现，抑制EVs分泌后，儿童肠道菌群及Akk的抗骨质疏松作用明显减弱。EVs的体内示踪实验结果显示：消化道中的肠道菌群或Akk的EVs可以进入骨组织（图3）。
图3：EVs的电镜图及EVs在体内的示踪图片
直接用儿童肠道菌群或Akk的EVs干预OVX小鼠，可以发挥与其母细菌类似的促成骨、抑破骨作用，从而减轻雌激素缺乏引起的骨微结构退化及骨量和骨强度下降（图4）。
图4：儿童肠道菌群和Akk的EVs在OVX小鼠体内促成骨、抑破骨并减轻骨质疏松
中南大学湘雅医院谢辉教授为该论文的通讯作者，刘江华博士和陈春媛博士为该论文的共同第一作者。该研究为未来应用益生菌或其功能性胞外囊泡防治骨质疏松症及其并发症奠定了前期基础。谢辉研究团队已获得一项关于益生菌Akk及其EVs的抗骨质疏松作用的国家发明专利授权。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.202004831