胰腺癌的恶性程度极高，具有高侵袭、高转移的特点，被称为“癌中之王”。与大多数其他实体瘤不同，胰导管腺癌肿瘤实体的90%以上可由基质细胞构成，这些基质成分包含大量的成纤维细胞 （CAFs） 、成肌纤维细胞、细胞外基质等等。癌组织中的纤维化含量与预后成反比。这些纤维化细胞成分如何影响肿瘤的侵袭和转移，目前机制尚不清楚。
除了纤维化以外，胰腺癌另一显著的病理特征是大量的炎性细胞浸润。以肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs）为代表的炎性细胞，可以通过多种方式促进肿瘤的发展和转移，如表达生长因子刺激肿瘤细胞、促进肿瘤血管生成、分泌转移所需的蛋白酶、形成炎性细胞癌细胞簇、改变肿瘤微环境等等。
肿瘤转移是一个复杂的过程，肿瘤细胞的入血管作用是转移最重要的初始步骤之一。癌细胞通常在其他类型细胞的协助下完成此过程。但在胰导管腺癌中，其机制细节尚不完全明确。
近日，复旦大学杨云龙研究员、上海中医药大学李琦教授以及瑞典卡罗林斯卡医学院Yihai Cao院士等合作在Gut上发表了题为Inflammatory cell-derived CXCL3 promotes pancreatic cancer metastasis through a novel myofibroblast-hijacked cancer escape mechanism的研究成果，研究者发现介导胰腺癌转移的基质成分相互作用新机制，并系统地验证了其作为胰腺癌治疗靶点的可行性。
研究者首先在胰腺癌患者组织样本和TCGA数据库中发现了胰导管腺癌纤维化、炎性细胞浸润与患者生存期之间的负相关性。并发现了白介素33（IL-33）在人类胰导管腺癌中的特异性高表达。IL-33主要通过其受体ST2刺激肿瘤相关巨噬细胞，并影响巨噬细胞的极化作用。
作者们进一步发现，IL-33刺激的巨噬细胞高水平表达趋化因子CXCL3，这一因子的表达也与胰导管腺癌的预后呈显著的负相关性。通过使用ST2基因敲除小鼠和一系列分子生物学实验，作者们验证了巨噬细胞中IL-33–ST2–ERK / p38–MYC-CXCL3的信号通路。
作者们还发现，CXCL3的受体，CXCR2，在免疫细胞中表达水平并不十分显著，而成纤维细胞却特异性高表达这一趋化因子受体。作者们使用3种小鼠胰导管腺癌模型，验证了肿瘤相关的成纤维细胞，尤其是表达a-SMA的成纤维细胞，是表达CXCR2的重要细胞类型。在巨噬细胞产生的CXCL3信号作用下，成纤维细胞显著转化为肌成纤维细胞。后者具有更强的迁移性，并能通过三型胶原蛋白与肿瘤结合成簇，从而促进肿瘤细胞的播散和迁移。
最后，作者们进一步使用多种胰导管腺癌转移模型，通过使用氯膦酸盐脂质体清除肿瘤相关巨噬细胞，使用重组可溶性ST2蛋白抑制IL-33信号轴，以及使用CXCR2特异性抑制剂抑制CXCL3信号轴，抑制了胰腺癌的转移，验证了IL-33-ST2-TAMs-CXCL3-CXCR2-CAFs这条基质成分间相互作用的信号轴在胰腺癌转移中的作用。
该工作首次发现，在胰导管腺癌中，IL-33刺激的肿瘤相关巨噬细胞是上调CXCL3的主要驱动力，CXCL3介导了肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关成纤维细胞的沟通。CXCL3信号将成纤维细胞转换为肌成纤维细胞，并结合癌细胞进行转移。这条信号轴可能作为胰导管腺癌患者预后的独立预测指标，并作为药物靶点，治疗胰导管腺癌转移。该工作还提示，在肿瘤微环境中，除了宿主-肿瘤直接作用之外，宿主-宿主之间的相互作用也对肿瘤发展、转移至关重要。靶向这些宿主-宿主相互作用，可能为肿瘤治疗提供新思路。
本文第一作者孙筱婷博士
瑞典卡罗林斯卡医学院的Yihai Cao院士为该工作的通讯作者，复旦大学的杨云龙研究员，上海中医药大学的李琦教授为共同通讯作者，上海中医药大学的博士生孙筱婷为本文第一作者。
https://gut.bmj.com/content/early/2021/02/09/gutjnl-2020-322744
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