导读
近日，北京大学药学院焦宁课题组报道了以镍为电催化剂氧化底物，本质上反应是通过形成Ni-双氧复合物氧化底物，其中水作为氧供体，无需外加氧化剂，电在反应中既电解水解产生了氧气，又活化了二价镍催化剂，起到“一石二鸟”的作用，相关成果发表在Nat. Catal.。
在生物体内，镍被发现于参与酶催化的氧化过程中并且常以镍-双氧模式参与酶催化的氧化过程中，例如栎皮酮2,4-加双氧酶含有镍-双氧结构（图1a）。近些年来，镍参与的金属催化偶联研究较多，但是镍催化的氧化过程研究较少，镍-双氧复合物在文献中报道的就少之又少。该类研究较少的原因主要是二价镍对于氧气是惰性的，因为Ni3+/Ni2+的氧化电位较高，难以得到镍-双氧中间体。在早些时期，Riordan和Driess等人报道过镍和超氧复合物氧化过程，但是该类氧化效率较低，同时需要过量的氧气（图1b）。Otsuka 等人也报道了相似的现象，他们发现镍催化的循环中会导致配体被氧化的现象（图1c）。
图1. 镍-双氧复合物氧化反应。图片来源：Nat. Catal.
要实现底物的氧化，体系内必须发生电荷转移，作者考虑到电化学能够实现该过程的转化。底物氧化也需要氧的参与，传统的方法需要使用当量的氧化剂或者高纯的氧气，而作者认为水在电解作用下可以原位产生氧气来代替氧气的使用，从而使这个过程的绿色环保。参考前人的经验，Badalyan 和 Stahl等人使用(bpy)Cu(OTf)2作为电催化剂氧化醇羟基；Baran实验室报道以镍Ni(Mebpy)nBr2为电催化剂催化构建C-N键，该过程是通过产生的一价镍Ni(I)物种到二价镍完成氧化过程来构建C-N键，氧化反应如果需要用Ni来实现的话，必须通过Ni(I)到Ni(II)，同时二价镍形成Ni-双氧复合物；在这些基础上，北京大学药学院焦宁课题组报道了以镍为电催化剂氧化底物，本质上反应是通过形成Ni-双氧复合物氧化底物，其中水作为氧供体，无需外加氧化剂，电在反应中既电解水解产生了氧气，又活化了二价镍催化剂，起到“一石二鸟”的作用，相关成果发表在Nat. Catal.。（图2）
图2. 镍做电催化剂完成底物氧化过程。图片来源：Nat. Catal.
在实验的起始阶段，作者使用Ni(OTf)2、双吡啶配体L1和30倍当量的水反应就能得到60%的单氧化的二苯亚砜产物。筛选了镍催化剂发现二氯化镍最为有效，作者推测氯离子在电解过程中会形成氯化氢离子，其可以作为氧转移试剂，同时配体仍为双吡啶配体L1最优，最终能够以97%的收率得到单氧化的二苯亚砜产物，同时伴有少量的砜类产物（图3）。当反应置于无水无氧的乙腈中，该反应不能进行，证明了氧气在该反应中是必须存在的。
图3. 二苯硫醚底物氧化的实验条件筛选。图片来源：Nat. Catal.
得到了最优条件后，作者测试了一系列硫化物，通过控制电解的时间，避免过度氧化，都能够以较好的收率得到单一氧化的亚砜产物，同时实验对比了不用镍催化剂的情况下反应得到亚砜产物的收率。该反应的兼容性良好，底物中如果含有三元环时，三元环不会发生开环现象（2h），同时底物中含有醛基（2d）或者酮羰基（2j）时，这些基团不受影响；当底物是含氮杂原子时，反应中不会观测到N-O化物（2n），同时该方法也可以氧化膦化物。在较低的Ni(OTf)2载量下，该反应还可以实现克级规模制备（2d）（图4）。
图4. 硫醚类氧化成亚砜的底物范围（a标准条件；b无镍催化剂下）。图片来源：Nat. Catal.
为了弄清楚整个氧化过程的机制问题，作者做了一系列控制实验。起初，该过程的氧是否来自水的电解？当在反应电解体系中加入5 mmol的H218O时，GCMS可以检测相应量的18O2气体和氢气（图5a），在反应体系中则会使得底物带上18O，这些证实了水是反应体系中的氧供体（图5b和图5c）。
图5. 控制实验：水是反应的供氧体。图片来源：Nat. Catal.
在反应过程中是否会有关键的Ni(I)和Ni(II)-双氧化物形成呢？将反应体系进行高分辨质谱测试能够找到相应的Ni(I)复合物和Ni(II)-双氧化物，作者推测该过程会产生氧根负离子自由基O2•−，这是形成Ni(II)-双氧化物的关键，但实验也证实氧根负离子自由基O2•−并不参与反应（图6）。
图6. 高分辨质谱检测关键中间体的分子量。图片来源：Nat. Catal.
根据这些控制实验，作者提出如下机理：首先，二价镍在阴极被还原成一价镍D后，活化氧气形成Ni(II)-双氧化物自由基中间体A，该中间体得一个电子后形成Ni(II)-双氧化物B，氧化底物后形成零价镍E，在阳极被氧化后再生二价镍C（图7）。
图7. 实验推测的反应机理。图片来源：Nat. Catal.
总结： 因为镍-双氧复合物较难形成，该类研究较少。 北京大学焦宁课题组通过电化学诱导 了 镍-双氧复合物的生成，以水作为供氧体，绿色高效的完成硫醚类底物的选择性氧化，具有 广泛 的底物适用性和耐受性，同时该过程是通过形成Ni(II)-双氧化物中间体完成底物的氧化，打破了50多年来氧气被认为是不能氧化二价镍的猜想。