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《自然》:免疫治疗又出了新机制!科学家发现CTLA-4阻断可干扰Treg功能,结合糖酵解抑制剂或有助于提升抗肿瘤免疫效果

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奇点网 2021-02-24 08:12
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又要说到癌细胞和糖酵解了。

前几天,奇点糕为大家介绍了一篇的论文,其中有提及,癌细胞在有氧环境下依然选择糖酵解,看似是一种资源浪费,其实反而能够通过多种方法壮大自我。

诸多机制中,尤其值得关注的就是与免疫细胞的互动。比如,上文所述对Treg免疫抑制功能的增强。

如何破解?万万想不到,关键竟然落在了免疫治疗家族中,最不起眼的CTLA-4上。

近期,发表在《自然》杂志上的一项研究显示[1],CTLA-4阻断可通过CD28信号传导对Treg功能进行干扰,从而增强抗肿瘤免疫这种作用在糖酵解水平较低的肿瘤中更显著,结合糖酵解抑制剂或可增强CTLA-4抑制剂疗效

本文通讯作者,从左依次为Roberta Zappasodi,Taha Merghoub和Jedd Wolchok

早有研究发现,在抗肿瘤免疫中,效应T细胞和癌细胞面临着对糖的争夺。道理很简单,资源是有限的,癌细胞吃到的糖越多,效应T细胞就越饿、功能越受限。

为了了解糖酵解在免疫治疗应答中的角色,研究者对接受ipilimumab治疗的晚期黑色素瘤患者进行了RNA测序,分析了他们接受CTLA-4抗体前后的肿瘤免疫浸润和糖酵解的数据

结果非常有趣,可以说是大相径庭。在基线时,葡萄糖分解代谢基因表达与主要免疫细胞亚群浸润呈负相关,但在治疗之后,形势逆转,糖酵解相关基因与多数免疫细胞亚群的相关性为正了。不过与乳酸生产和转运有关的LDHA、MCT1仍旧与免疫浸润呈负相关。

显然,CTLA-4治疗一定程度上缓解了免疫细胞“缺糖”的现状,但对高糖酵解肿瘤来说作用并不足够。

可见治疗前后基因表达差异极大

研究者接下来在小鼠中进行了进一步的分析。他们准备了一种敲低了LDHA基因的4T1乳腺癌细胞,并将它们转移到小鼠体内。这种较低肿瘤的糖酵解能力有所下降,在小鼠体内的生长速度明显慢于正常肿瘤

将CTLA-4阻断作为新辅助治疗,可以明显看到,低糖酵解肿瘤小鼠的治疗效果更好,手术后生存期显著延长

可见CTLA-4阻断对低糖酵解肿瘤的新辅助治疗效果更好

更有趣的是,研究者在第一次治疗后100天,给无病小鼠再次植入了肿瘤,发现在那些第一次植入低糖酵解肿瘤的小鼠中,免疫记忆仍然健在,不论第二次植入了低糖酵解还是高糖酵解肿瘤,相对没有植入过肿瘤的小鼠,肿瘤的生长都更缓慢。研究者发现,在这些小鼠中,第二次植入肿瘤时,识别4T1相关抗原的抗肿瘤CD8+T细胞增殖和成熟都更显著。

在第一次植入高糖酵解肿瘤的小鼠中,对第二次植入肿瘤的生长并未表现出限制,

这说明,糖酵解对CTLA-4阻断诱导的长期抗肿瘤免疫也起着至关重要的作用

第二次植入的肿瘤仍受到免疫的限制

在分析肿瘤中免疫细胞浸润的时候,研究者发现,Treg居然表现出了非常大的变化。在CTLA-4治疗的低糖酵解小鼠中,Treg表达的IFN-γ和TNF-α水平都大幅度增加。研究者认为,在Treg中过表达的CTLA-4集中了“火力”。

令人高兴的是,Treg产生IFN-γ与CD8+T细胞表达IFN-γ是同步的,说明Treg的这种“异常”是有利于肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的激活的

Treg表达的IFN-γ和TNF-α水平大幅度增加

这背后的机制与CD28信号转导有关。与CTLA-4相比,PD-1等其他免疫检查点抑制则无法干扰Treg的功能,研究者认为,这是由于抗PD-1作用的机制处于下游,需要CD28信号。

可见在高糖酵解的情况下,CTLA-4阻断作用有限,Treg导致对效应T细胞的免疫抑制(左);在低糖酵解的情况下,T细胞浸润程度更高,CTLA-4阻断通过CD28促进Treg功能失衡和效应T细胞激活增加(右)

本研究的通讯作者Merghoub博士认为,这意味着对于高糖酵解且不响应免疫治疗的肿瘤来说,使用靶向糖酵解的药物或许能够克服对免疫治疗的耐药性

参考资料:

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03326-4

[2]https://www.mskcc.org/news/improve-immunotherapy-researchers-look-shift-immune-cells-access-sugar



本文作者 | 代丝雨
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