文安二年（1445年），因为在结城合战时俘虏了安王丸、春王丸而背负了杀害旧主之子恶名的上杉清方抑郁成疾，突然自尽而死。上杉清方在哥哥上杉宪实撂担子之后一直以山内上杉家家督名代（代理大名）的身份统治关东，因此在上杉清方死后，家督继承人之事便成为了上杉家的头号问题。
此时的上杉宪实不但自己出家入道，还强迫几个儿子也出家为僧，表示自己一家子放弃山内上杉家家督之位。四月，原本预定派到关东出任“关东公方”的足利义政的弟弟突然夭折，关东公方和关东管领两个职位都出现了空缺。在这样的情况下，山内上杉家的重臣长尾景仲力主拥戴上杉宪实的次子龙忠为新任家督，取名为上杉宪忠。
可是，上杉宪忠出任家督并未经过父亲上杉宪实的同意，对此大为不满的上杉宪实立即迎接佐竹义宪的次子佐竹六郎为养子，取名为上杉实定，将其立为自己的继承人。上杉宪忠与上杉实定的对立，导致山内上杉家内部出现了内讧，就在这个时候，前关东公方足利持氏的另一个遗子万寿王丸在信浓国举兵，想要打倒山内上杉家。
为了稳定局势，上杉家决定与万寿王丸议和，顺便还做个顺水人情，向幕府推荐万寿王丸出任关东公方，恰好幕府也在为此事头疼，便同意了上杉家的请求。此后，万寿王丸正式入主镰仓，还从幕府将军足利义政（初名义成）处拜领一子，取名为足利成氏。
然而，此时的足利成氏与上杉家却是面和心不和。相比与自己有着杀父之仇的上杉家，足利成氏更信任父亲足利持氏的残党们，但是这些人却又大多数在永享之乱与结城合战中失去了领地，因此围绕着夺回旧领之事，足利成氏一派与上杉家的矛盾越来越深。
宝德二年（1540年）四月，足利成氏下令将相模国长尾乡收为关东公方的直辖领，由于长尾乡是山内上杉家家宰长尾景仲一族的发家之地，对此感到不满的长尾景仲便拉拢了扇谷上杉家的家宰太田道真一同举兵。
足利成氏压根没想到长尾景仲与太田道真胆敢以武力抗议，毫无防备的他只得匆忙逃出镰仓府，前往江之岛避难。好在关东的豪族们大都站在新关东公方的一边，击败了长尾景仲与太田道真，后二者则在战败后逃进了扇谷上杉家的根据地相模国的糟屋庄之中。此时山内上杉家的家督上杉宪忠并未表态，只是一直冷眼旁观，但是考虑到长尾景仲是山内上杉家的家宰，还是拥立上杉宪忠的功臣，因此上杉宪忠也不可能会支持足利成氏。
永享之乱、结城合战的旧事依然历历在目，足利成氏不敢随便与幕府的代言人上杉家交战，便请求幕府介入调解，这期间幕府的管领由亲关东公方的畠山持国出任，因此畠山持国的处置会偏向足利成氏一些。上杉宪忠在收到幕府的命令之后依旧装傻充愣，而扇谷上杉家则因为足利成氏想要诛杀长尾景仲与太田道真的缘故，做出了要与足利成氏对抗到底的姿态。
这件事的最终结局，便是以长尾景仲一人隐居、将家宰一职让给弟弟长尾实景而议和，足利成氏根本奈何不了上杉家。到了十月份，因为许多关东公方残党在足利成氏的支持下想要回归旧领的缘故，不满的上杉宪忠向幕府递交了辞呈。
远在京都的室町幕府被关东的政局搞得头疼脑热的，在劝说无果后，幕府命令已经隐居的上杉宪实写信说服儿子，结果上杉宪实甩锅甩得更加迅速，直接向幕府表示自己与上杉宪忠已经断绝父子关系了。为了避开幕府的任命请求，上杉宪实还偷偷跑路离开了关东，前往遥远的西国，在大内家的领地长门国大宁寺中度过余生。
享德三年（1454年）十二月二十七日夜里，足利成氏突然召见上杉宪忠，然而在上杉宪忠进入御所的庭院之后，突然伏兵四起，上杉宪忠、家宰长尾实景均被足利成氏杀害，“享德之乱”爆发。足利成氏突然暗杀上杉宪忠的原因历来众说纷纭，但是很大一部分原因恐怕是幕府的管领从亲关东公方的畠山持国变成了亲上杉家的细川胜元，因而破罐破摔的缘故。
在杀死上杉宪忠之后，足利成氏派遣军势攻打山内上杉家的居馆，失去了家督与家宰的山内上杉家顿时陷入了混乱之中，好在隐居的长尾景仲这时站了出来，一边召集上杉家的军势，一边派遣使者前往幕府求援。由于上杉家没有想到足利成氏胆敢暗杀关东管领，所以在享德之乱初期，没有准备的山内上杉家与扇谷上杉家在足利成氏军的攻击下陷入劣势，为了追击上杉家，足利成氏甚至亲自率领军队离开镰仓作战。
然而，胳膊毕竟还是拧不过大腿，在足利成氏举兵以后，幕府将军与天皇分别给山内上杉家下赐了将军牙旗与天子锦旗，任命上杉宪忠的弟弟上杉房显为新任山内上杉家家督，还宣布足利成氏为叛军，命令各地大名出兵讨伐。朝廷和幕府介入之后，关东的形势瞬间逆转，足利成氏在幕府势力的围攻之下无法返回镰仓，只得将根据地迁到关东公方直辖领较多的下总国古河。殊不知这一去，足利成氏至死都没能再次返回镰仓。
在享德之乱期间，体弱多病的山内上杉家家督上杉房显壮年去世，年仅三十二岁。而在上杉房显去世的前后，家宰长尾景仲、扇谷上杉家前家督上杉持朝也纷纷去世，上杉家一度势力大减。为此，室町幕府颁下命令，任命越后国守护上杉房定之子龙若丸入嗣山内上杉家出任家督，即上杉显定。而山内上杉家也在新任家宰、长尾景仲之子长尾景信的辅佐下恢复了元气。