德国医生Otto Warburg发现“Warburg效应”整整100年了。
100年前，人类首次认识到，癌细胞竟然以一种奇怪的低效方式——糖酵解——从葡萄糖中获得能量，刷新人类对癌症的认知。
100年后，人类还没有完全解开这个谜团，不过已经取得了一些让科学家对癌细胞侧目的重要发现。
例如三年前贝勒医学院Bert O’Malley团队发现，糖酵解过程的关键果糖激酶PFKFB4能促进乳腺癌细胞增殖和转移[1]；德国美因兹大学Tobias Bopp团队发现，糖酵解营造的酸性环境有助于癌细胞逃避免疫细胞的追杀[2]。
两年前，芝加哥大学和洛克菲勒大学的科学家进一步发现，糖酵解产生的乳酸竟然可以通过表观遗传修饰的方式，调控巨噬细胞一些基因的开关，促使巨噬细胞从促炎、抗癌的M1型向抗炎、促癌的M2型转变[3]。
以小牺牲换大收益，癌细胞可真不简单。
如果你以为以上就是癌细胞收益的全部，那就真把癌细胞想的太简单了。
近日，世界顶级癌症研究机构纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的华人科学家李铭（Ming O. Li）及其团队，在顶级期刊《科学》杂志上发文称[4]：Warburg代谢过程与磷酸肌苷3-激酶（PI3K）通路之间存在一种不为人知的隐秘联系。
“PI3K是一个关键的信号分子，它就像细胞代谢的总指挥，”李铭博士说[5]。“细胞中大部分消耗能量的细胞事件，包括细胞分裂，只有在PI3K下达指示之后才会发生。”
简单地说，当细胞转向Warburg代谢时，PI3K的活性增加，随之而来的是细胞的分裂能力增强。从癌细胞的角度看，牺牲能量的“Warburg效应”或许是它壮大队伍的关键所在。
论文的第一作者是MSKCC的Xu Ke，通讯作者是李铭。
▲本研究论文首页截图
李铭团队的这一发现是研究T细胞时获得的。
研究人员早就注意到，幼稚T细胞分化为效应T细胞（Teff）时，会进行代谢重编程，从依赖线粒体氧化磷酸化过渡到有氧糖酵解[6，7]。乳酸脱氢酶A（LDHA）是糖酵解的重要组成部分，它可促进效应T细胞因子的表达[8]。
然而，效应T细胞在响应感染时转向糖酵解没有被很好地研究，最近甚至有研究质疑它的重要性[9]。
想来T细胞也不会无缘无故转向能效更低的糖酵解，这背后恐怕是有什么原因。
李铭和他的同事首先注意到，效应T细胞中LDHA的表达量超过CD8+幼稚T细胞的约5倍，而且阻断PI3K信号传导会抑制LDHA的表达。这说明糖酵解的LDHA与PI3K信号通路关系密切。
他们随后又在敲除LDHA的小鼠身上发现，这些小鼠体内几乎没有抗原特异性效应T细胞；而存在LDHA的小鼠体内，抗原特异性效应T细胞那真是海了去了。此外，存在LDHA的小鼠能有效清除病原体，而没有LDHA的小鼠则不能。
▲LDHA对T细胞分化的影响
糖酵解对T细胞免疫的重要性可想而知。
那糖酵解的重要酶LDHA究竟是如何影响T细胞免疫的呢？
由于涉及到能量代谢的转换，研究人员首先观察了敲除LDHA对小鼠能量代谢的影响。结果发现，虽然相较而言野生型小鼠T细胞的总ROS水平较高，但在敲除LDHA的小鼠体内，T细胞的线粒体ROS水平仍旧较高。
这就是说明，敲除LDHA导致效应T细胞扩增受损，不是因为线粒体活性缺陷导致的，肯定是另有原因。此外，LDHA敲除小鼠的T细胞表达的效应分子，如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和颗粒酶B的水平较低。
总的来看，缺失了糖酵解需要的LDHA，会导致T细胞在活化、增殖、分化和功能方面出现多种内在缺陷。
▲李铭（左）和Xu ke
接下来的一个发现，引起了研究人员的注意。在LDHA敲除小鼠的T细胞里Akt和Foxo1的磷酸化减弱。
这就不得了了。
PI3K-Akt-Foxo1这条通路对于细胞而言那可是相当重要，它们调控着细胞的分化、增殖、代谢和应激等多个方面[10]。磷酸化的Akt会通过磷酸化的方式抑制Foxo1的活性，促进细胞的分化和增殖。
在本研究中，李铭和他的同事也观察到，激活Foxo1能再现敲除LDHA给T细胞制造的缺陷。这进一步证实了，参与糖酵解的LDHA通过PI3K-Akt-Foxo1这条通路，影响了T细胞的免疫过程。
▲LDHA对PI3K-Akt-Foxo1通路的调节
至于LDHA是如何影响PI3K-Akt-Foxo1这条通路，研究人员最终发现，原来幼稚T细胞和效应T细胞的PI3K-Akt-Foxo1信号调控，分别是由线粒体和糖酵解ATP支持的。这也难怪糖酵解对T细胞的分化和增殖如此重要。
总的来说，李铭团队的研究发现，外界感染会导致效应T细胞通过PI3K信号通路激活LDHA，促进糖酵解的发生；而糖酵解的发生又反过来促进PI3K通路的活化，进一步促进细胞的分化和增殖。
考虑到PI3K信号的增强是癌症的主要特征之一[11]，或许PI3K通路与LDHA之间的这种关联，也可以为癌细胞中观察到的Warburg效应提供了一个机制上的解释。
癌细胞，你可真行。
参考文献：
[1].Dasgupta S, Rajapakshe K, Zhu B, et al. Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer[J]. Nature, 2018, 556(7700): 249-254.
[2].Bohn T, Rapp S, Luther N, et al. Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages[J]. Nature immunology, 2018, 19(12): 1319-1329.
[3].Zhang D, Tang Z, Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation[J]. Nature, 2019, 574(7779): 575-580.
[4].Xu K, Yin N, Peng M, et al. Glycolysis Fuels Phosphoinositide 3-Kinase Signaling to Bolster T Cell Immunity[J]. Science, 2021.
[5].https://www.mskcc.org/news/sloan-kettering-institute-scientists-solve-100-year-old-mystery-about
[6].Wang R, Green D R. Metabolic checkpoints in activated T cells[J]. Nature immunology, 2012, 13(10): 907.
[7].Chapman N M, Boothby M R, Chi H. Metabolic coordination of T cell quiescence and activation[J]. Nature Reviews Immunology, 2020, 20(1): 55-70.
[8].Peng M, Yin N, Chhangawala S, et al. Aerobic glycolysis promotes T helper 1 cell differentiation through an epigenetic mechanism[J]. Science, 2016, 354(6311): 481-484.
[9].Ma E H, Verway M J, Johnson R M, et al. Metabolic profiling using stable isotope tracing reveals distinct patterns of glucose utilization by physiologically activated CD8+ T cells[J]. Immunity, 2019, 51(5): 856-870. e5.
[10].Hedrick S M, Michelini R H, Doedens A L, et al. FOXO transcription factors throughout T cell biology[J]. Nature Reviews Immunology, 2012, 12(9): 649-661.
[11].Goncalves M D, Hopkins B D, Cantley L C. Phosphatidylinositol 3-kinase, growth disorders, and cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(21): 2052-2062.