近期，中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授主导的全球首个规模最大的针对复发/转移性鼻咽癌单药免疫治疗前瞻性研究（POLARIS-02研究），最终研究结果全文在《JCO》杂志刊登。本项研究是中国专家在全球顶尖肿瘤学术期刊《JCO》发表的第一篇关于鼻咽癌免疫治疗的文章。
此前，POLARIS-02研究已于2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会和2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布过中期结果，2020年也入选了ASCO和ESMO post-discussion，引发全球同行广泛关注，对鼻咽癌免疫治疗影响深远，临床意义重大。免疫治疗的“中国力量”站上了国际舞台，为全球鼻咽癌治疗的发展贡献了中国方案，再次见证了徐瑞华教授团队作为中国肿瘤领域的核心力量。我们也有幸邀请到徐教授，进行了关于鼻咽癌的免疫治疗研究进展的深度解读。
徐瑞华教授
南粤百杰，国家百千万领军人才
中山大学附属肿瘤医院院长
华南肿瘤学国家重点实验室主任
肿瘤医学协同创新中心主任
中国抗癌协会副理事长
中国临床肿瘤学会（CSCO）候任理事长
中国医药卫生技术协会副理事长
CSCO胃癌专业委员会主任委员
CSCO肠癌专业委员会候任主委
Cancer Communications主编
鼻咽癌现状需改变，
二/三线治疗方案面临困境
鼻咽癌是中国特色病种，据世界卫生组织统计，全球80%的鼻咽癌发生在中国，以华南地区，尤其是广东省最多。近几年，随着放疗技术的进步和放化疗综合治疗的应用，鼻咽癌患者的总体5年生存率达到80%以上，相较其他肿瘤来说，鼻咽癌的总体预后较好。但是当鼻咽癌患者出现转移或者复发，目前缺乏较好的治疗选择，患者总生存期受到较大影响。就复发鼻咽癌来看，放化疗后的复发病灶对放疗欠敏感，化疗和靶向治疗至今无获益证据，且再程放疗的最大问题是并发症如鼻咽部溃疡和大出血风险。
徐瑞华教授表示，鼻咽癌一线治疗是以铂类为基础的联合方案，然而，一线治疗进展后，没有标准的二线、三线治疗方案，这部分患者的治疗面临困境。特别是针对复发/转移鼻咽癌，寻找新的高效、低毒的治疗手段成为迫切任务。
免疫治疗打破困局，
开启复发/转移鼻咽癌新纪元
鼻咽癌的发生与EB病毒感染相关，绝大多数鼻咽癌患者都有EB病毒感染或者潜伏，并且鼻咽癌具有较高的突变负荷和PD-L1高表达，癌巢周围有大量的浸润性T淋巴细胞，提示PD-L1免疫检查点抑制剂在鼻咽癌中具有很大的治疗潜力。
特瑞普利单抗是重组人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，临床前研究显示，其与国外上市同类药物相比具有很好的疗效、安全性和低免疫原性。
2018年12月，特瑞普利单抗被国家药监局批准上市，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。2020年4月，特瑞普利单抗申请治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌的新适应症，被国家药监局受理。该适应症的上市申请是全球首个PD-1免疫治疗药治疗复发/转移性鼻咽癌的新药上市申请。不久前，特瑞普利单抗用于鼻咽癌的治疗也获得了FDA（美国食品药品管理局）突破性疗法认定。特瑞普利单抗成为首个获得FDA突破性疗法认定的国产PD-1免疫治疗药。
POLARIS-02为一项多中心、开放、Ⅱ期注册研究，旨在评估特瑞普利单抗用于既往接受过系统治疗失败的中国转移性鼻咽癌患者的疗效和安全性。
徐瑞华教授指出，鼻咽癌目前缺乏标准二线、三线等治疗相关研究。POLARIS-02研究对鼻咽癌领域来说非常关键，它是迄今为止全球范围内已完成的最大规模的针对一线标准治疗失败的复发转移性鼻咽癌的免疫检查点抑制剂单药治疗的临床研究，具有重大的临床意义。
多中心入组，主要终点为ORR
POLARIS-02研究入组190例，ECOG PS评分0-1分的患者，要求所有患者既往未接受过抗PD-1/PD-L1单抗治疗。
入组患者接受特瑞普利单抗3 mg/kg，静脉输注，Q2W直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者撤回知情。由研究者和独立评估委员会（IRC）采用RECISTv1.1标准进行疗效评价，每8周进行一次。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
徐瑞华教授表示，在设计该临床试验时，入组了17个中心的190名患者，最大程度覆盖到相关人群，同时也最大程度上探索有效的Biomarker，以寻找更有效的患者人群。
缓解持续时间长，中位OS达17.4个月
截至2020年2月19日，独立评估委员会对190例患者进行了评估。在总体人群中，观察到5例完全缓解，34例部分缓解和40例疾病稳定患者，ORR为20.5%，达到主要研究重点。疾病控制率（DCR）为41.6%；中位DOR为12.8个月；中位PFS为1.9个月；中位OS达17.4个月。有将近一半的患者肿瘤出现退缩（45.6%)，缩小≥30%的占到30%（图1和图2）。
徐瑞华教授指出，特瑞普利单抗在既往经过多线治疗失败后的鼻咽癌患者中显示出令人鼓舞的临床疗效，且安全性可控。并且鼻咽癌患者一旦治疗起效，有效维持时间都比较长。这些数据说明了特瑞普利单抗在鼻咽癌适应症上的独特有效性。特瑞普利单抗的鼻咽癌适应症也即将在中国获批，后续作为全球首个获批鼻咽癌适应症的抗PD-1单抗，相信未来它必将成为复发转移性鼻咽癌患者的常规选择。
图1 至少一次治疗后评价的160例患者的靶病灶自基线到最佳疗效的变化
图2 所有可评估患者的靶病灶随时间的变化(N=160)
血浆EBV DNA拷贝数变化，可预测免疫治疗的疗效
本研究发现，基线EBV滴度<10000 IU/mL的患者的ORR数值高于EBV滴度≥10000 IU/mL的患者，但未达到统计学差异（54.5% vs 39.5%，p=0.088）。值得注意的是，应答患者（CR或PR）从基线检查到第28天的EBV滴度下降比病情稳定或病情进展的患者更显著。此外，第28天下降≥50%的患者的ORR明显高于降幅<50%的患者（ORR 48.3% vs 5.7%，p=0.0001）。
徐瑞华教授表示，该结果支持血浆EBV DNA拷贝数降低与免疫治疗后疾病控制呈正相关。提示血浆EBV-DNA拷贝数变化可作为鼻咽癌单药免疫治疗临床疗效的预测指标。
此外，研究还探索了肿瘤细胞（TC）和免疫细胞（IC）的PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和基于全外显子测序结果的基因改变等多个标志物对疗效的预测作用，结果显示PD-L1表达（PD-L1＞25%）和TMB（cutoff值2.9 mutations /Mb）对肿瘤缓解无显著预测价值；11q13基因扩增的患者有效率极低（ORR0%），提示对免疫治疗存在潜在抵抗机制，这也是该项研究的亮点之一。
表1 生物标志物与临床疗效的相关性分析
前沿探索振奋人心，
GP＋PD-1有望成为新一线金标准
Jupiter 02是特瑞普利单抗治疗一线复发／转移鼻咽癌的III期临床研究，入组289例患者，是全球鼻咽癌一线治疗最大样本量的多中心III期注册临床研究。Jupiter02研究初步结果显示， 特瑞普利单抗+GP（吉西他滨+顺铂）组的1年生存率优于GP组，有显著的治疗效益。
徐瑞华教授表示，Jupiter 02是具有里程碑意义的研究，特瑞普利单抗是一个真正由中国制药企业生产并进行全球多中心研究的药物。独立评估委员会中期分析发现该研究已经达到了当时设计的研究终点，虽然最终结果计划2021年上半年公布，但是已经给了我们较好的提示。鉴于免疫治疗无细胞毒副作用，患者耐受性良好，GP＋PD-1组合有望成为复发转移性鼻咽癌新的标准一线方案，很值得期待。
加快临床创新脚步，
让中国力量更多的走向世界
徐教授指出，中国生物制药这些年得到了长足的进步，大量中国创新药物的临床研究数据发布在国际顶尖期刊和国际会议上，逐渐进入国际视野，在全世界产生了深远的影响。能够取得这些成就，除了临床医务工作者的孜孜不断的追求和钻研，也离不开中国生物制药企业的创新与支持。
就如在特瑞普利单抗的研究当中，君实生物不仅仅满足于一个疾病领域内的临床应用，更多在探索如何使PD-1单抗的临床获益最大化，不断挖掘和拓宽PD-1单抗的适应症。这是领域内较大的创新，为国际提供了很好的参考，从侧面也反映出君实生物是具有国际视野的严谨创新的企业。
希望未来君实生物等国内创新型生物制药企业能够与临床医生共同挖掘出更多新领域和新方向，共同推进我国肿瘤事业的发展，使我国的肿瘤治疗尽快走向国际，走向世界，缩小与西方发达国家的创新差距。未来我们一定能共同引领国际临床药物的开发，真正让中国的创新走在世界的前列。
参考文献：
Feng-Hua Wang, et al. J Clin Oncol. 2021 Jan 25;JCO2002712.