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2020年9月，美国FDA（美国食品药品监督管理局）加速批准默沙东公司（MSD）开发的重磅PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）扩展适应症，用于单药治疗肿瘤突变负荷（TMB）高，且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，无需考虑癌症类型。
这些患者的肿瘤组织中TMB≥10个突变/百万碱基，经过既往治疗后出现疾病进展，并且没有令人满意的替代治疗方案。
看到这里，很多患者在对该药物怀有更多期望的同时，也不免有些疑惑：什么是TMB？它是如何测量的？我是否属于TMB高的人群？
别急，在今天这篇文章中，我们将为大家详细介绍TMB的一些内容。
图片来源：123RF
什么是TMB？
癌症是由于基因突变，导致正常细胞发生癌变而引起的疾病，这种基因突变可能是几个，也可能是很多个。而在健康的细胞中，这些基因突变是不存在的。此外，这些基因突变还可能会对癌症的转移、扩散以及治疗（如化疗）的耐药性产生影响。
TMB的全称是“肿瘤突变负荷”（tumor mutational burden），是一种泛实体瘤免疫治疗新兴且独立的预测生物标志物，即每兆碱基（每1百万个碱基）中体细胞基因突变的数量（mut/Mb）。简单来讲，TMB就是癌症患者的肿瘤组织中，有多少个基因突变。
测量TMB有什么作用？
癌症治疗的目标是杀死癌细胞，同时又不伤害人体健康的细胞。如果肿瘤组织中，基因突变的数量越多，就越有可能产生更多的异常蛋白质；这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。
癌症治疗的方法之一——免疫疗法，主要是利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症。因此当TMB高表达时，也就是基因突变的数量多时，免疫疗法的作用可能会更好。
此时，基因突变的数量就像彩票一样。虽然买大量的彩票，并不意味着总会有一张中奖，但与只买1-2张彩票相比，数量多将增加中奖的概率。同样，如果一个肿瘤组织有许多不同的基因突变，免疫系统识别其中至少1个突变，并杀死癌细胞的几率也就更大。了解TMB，将有助于确定哪些患者接受免疫治疗的效果会更好。
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如何测量TMB？
人体的每一个细胞，大约有3万多个基因，而每个基因都有可能发生多种多样的突变。因此，如果想查清楚全部基因到底产生了多少个突变，是一件既耗时又耗力的事情。
目前，测量TMB通常采用新一代测序技术进行，通过对肿瘤组织切片中，有代表性的基因进行深入分析，以大致反映总体的TMB情况。
一般认为，TMB为10mut/Mb或更大时，即每1百万个碱基中，有10个或更多基因突变时，可能更容易对免疫检查点抑制剂药物产生反应，激活免疫系统，更好地识别、杀死癌细胞。不过，由于不同机构所采用的技术不同，这一数值标准会略有差异。
此外，研究人员也正在开发新的TMB测量技术，如通过血浆中循环肿瘤细胞，以测量TMB，使TMB测量不仅仅限于肿瘤组织活检。
TMB在癌症治疗中的应用现状
TMB有助于预测多种癌症类型，对免疫治疗的反应。它可能是一些癌症更好的预测因子，也可能对其他癌症没有那么大的帮助。
目前，正在进行多项临床试验，以了解哪些高TMB的癌症，对免疫治疗药物反应最好。像本文开头提到的Keytruda（pembrolizumab）扩展适应症，是TMB首次获得FDA批准，成为指导患者治疗选择的生物标志物。这一批准，有望进一步扩展Keytruda，以及其它PD-1/PD-L1免疫治疗抑制剂治疗的患者范围。
我们期待，更多关于TMB的研究开展，为癌症治疗带来更好地指导，造福更多癌症患者。
参考资料
[1] Michael J. Fusco, et al.,(2020). Tumor Mutation Burden and Cancer Treatment. JAMA Oncol, DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.6371.
[2] FDA Approves First Drug for Cancers with a High Tumor Mutational Burden. Retrieved Jan 25 ,2021,from https://www.cancer.org/latest-news/fda-approves-first-drug-for-cancers-with-a-high-tumor-mutational-burden.html
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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