程序性细胞死亡1（PD-1）/ PD-1配体（PD-L1）检查点封锁是一种有前途的临床抗癌治疗方法，它可以阻止肿瘤细胞上的PD-L1与活化T细胞上的PD-1结合，从而重新激活T -细胞介导的抗肿瘤免疫。然而，在大多数情况下，抗PD-1 / PD-L1疗法的持久反应率仍然相对较低。PD-1/ PD-L1检查点封锁疗法的主要挑战在于缺乏足够的T细胞浸润，肿瘤免疫抑制性微环境以及抗PD-1/ PD-L1抗体肿瘤积累。重置肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是增强T细胞抗肿瘤免疫力和改善肿瘤免疫抑制的一种有前途的策略。
近期华中科技大学杨祥良，甘璐及中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院黄波共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Boosting anti-PD-1 therapy with metformin-loaded macrophage-derived microparticles”的研究论文，该研究将甘露糖修饰的巨噬细胞衍生的微粒（Man-MPs）加载二甲双胍（Met @ Man-MPs）可以有效地靶向M2类TAM，重新极化为M1类表型。
Met @ Man-MPs重置的TAM通过增加CD8 + T细胞在肿瘤组织中的募集并减少髓样来源的抑制细胞和调节性T细胞的免疫抑制渗透来重塑肿瘤免疫微环境。更重要的是，Man-MPs的胶原蛋白降解能力有助于CD8 + T细胞向肿瘤内部的浸润，并增强肿瘤抗PD-1抗体的渗透和积累。Met @ Man-MPs的这些独特功能有助于加强抗PD-1抗体治疗，提高抗癌效果和联合治疗后的长期记忆免疫力。该研究结果支持Met @ Man-MPs作为提高抗PD-1治疗肿瘤抵抗力的潜在药物。
另外，在2021年1月11日，中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院基础学院黄波团队在Nature Immunology 在线发表题为“IL-2 regulates tumor-reactive CD8+ T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor”的研究论文，该研究显示白介素2（IL-2）作为诱导肿瘤微环境内CD8 + T细胞衰竭的环境提示。该研究发现，持续高水平的IL-2会导致CD8 + T细胞中STAT5的持续活化，进而诱导色氨酸羟化酶1的强表达，从而催化色氨酸向5-羟色氨酸（5-HTP）的转化。5-HTP随后激活了AhR核易位，导致抑制性受体的协同上调以及细胞因子和效应分子的产生的下调，从而使T细胞在肿瘤微环境中功能失调。该分子途径不仅存在于小鼠肿瘤模型中，而且还存在于患有癌症的人中，从而将IL-2鉴定为T细胞衰竭的新型诱导剂。
程序性细胞死亡1（PD-1）/ PD-1配体（PD-L1）检查点封锁是一种有前途的临床抗癌治疗方法，它可以阻止肿瘤细胞上的PD-L1与活化T细胞上的PD-1结合，从而重新激活T -细胞介导的抗肿瘤免疫。然而，在大多数情况下，抗PD-1 / PD-L1疗法的持久反应率仍然相对较低。归因于对PD-1 / PD-L1抗药性的主要因素包括肿瘤组织中缺乏浸润的T淋巴细胞，以及肿瘤免疫抑制微环境的存在。此外，异常的血管结构，升高的组织液压力和肿瘤组织中的致密细胞外基质（ECM）阻碍了抗PD-1 / PD-L1抗体在肿瘤中的蓄积，并随后深入渗透到肿瘤实质中。因此，需要有效的T淋巴细胞肿瘤浸润，改善的肿瘤免疫抑制性微环境以及增强的抗PD-1 / PD-L1抗体的肿瘤积累。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是各种肿瘤中最丰富的肿瘤浸润白细胞之一。M1类TAM被认为是经典激活的巨噬细胞，通过释放氮氧化物（NO）并刺激幼稚T细胞产生Th1 /细胞毒性反应，从而表现出抗癌活性。相比之下，M2样TAM，主要存在于肿瘤中的活化巨噬细胞，会促进肿瘤生长，血管生成，转移和肿瘤免疫逃逸。M2样TAM可通过表达T细胞免疫检查点配体（例如PD-L1和PD-L2），分泌抑制性细胞因子（例如IL-10和转化生长因子-β）来直接或间接抑制T细胞功能。因此，将M2样TAM重新极化为M1表型是改善T细胞介导的抗肿瘤免疫力和改善免疫抑制肿瘤微环境的有前途的策略，这可能有利于增强抗PD-1 / PD-L1抗体的抗癌活性。
二甲双胍（Metformin）由于其良好的降血糖作用，很少的副作用和低成本而被广泛用于治疗糖尿病，具有抗癌活性。大量研究表明，二甲双胍可以通过激活5‘-单磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）来调节肿瘤代谢，阻止肿瘤细胞周期，抑制血管生成并杀死癌症干细胞。然而，如何实现将二甲双胍靶向递送至M2样TAM以进一步改善治疗效果仍然是一个巨大的挑战。
细胞微粒（MPs）是直径100-1000 nm的细胞外囊泡，细胞可响应各种内源或外源刺激而脱落。MP具有独特的特性，可以在细胞之间传递信使分子，酶和遗传物质（DNA，RNA），并且具有优越的循环稳定性，高生物相容性，低免疫原性和毒性，具有作为药物传递系统的巨大潜力。考虑到TAM来源于肿瘤微环境中各种信号（如细胞因子，趋化因子，ECM成分和缺氧等）招募的单核细胞或组织驻留巨噬细胞，因此巨噬细胞衍生的MP具有天然的肿瘤靶向能力。M2样TAM高表达甘露糖受体CD206 / MRC1。
在这项研究中，甘露糖（Man）修饰的巨噬细胞衍生的MPs用作将二甲双胍（表示为Met @ Man-MPs）靶向递送至M2类TAM的载体。Met @ Man-MP可以有效地将TAM重置为M1表型，从而抑制肿瘤的生长。重要的是，由于巨噬细胞表达基质金属蛋白酶（MMP），Met @ Man-MPs通过复位巨噬细胞诱导的CD8 + T细胞募集和Man-MPs诱导的肿瘤ECM降解，显著改善了肿瘤免疫抑制微环境，并增强了CD8 + T细胞向肿瘤内部的浸润。同时，Met @ Man-MPs有效地增强了抗PD-1抗体的肿瘤积累和渗透。Met @ Man-MPs的这些独特特征有助于抗PD-1抗体的抗癌治疗，从而导致强大的抗癌功效以及共同给药后产生长期免疫记忆。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-20723-x