撰文 | 唐小糖
责编 | 兮
新冠周年总结特刊（一） | SARS-CoV-2的ADE（抗体依赖性增强）研究进展及炎症机制
适应性免疫系统在特异性对抗病原体方面起着至关重要的作用，主要由CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和B细胞组成，分别主要行使辅助、杀伤和分泌抗体的功能，这三种细胞反应在不同的病毒感染条件下重要性也各有不同。时至今日，我们对SARS-CoV-2诱导的T细胞和B细胞反应了解如何？笔者对此进行总结如下。
图1. 获得性免疫的主要组成部分
CD4+ T细胞
被SARS-CoV-2感染后，几乎所有人体内都能检测到特异性的T细胞反应，CD4+ T细胞反应比CD8+ T更强，并与对初次感染的控制程度显著相关，这也与此前SARS-CoV感染的结果相似。研究显示，所有的SARS-CoV-2蛋白特异性的T细胞都可能与保护性免疫相关，但研究者们更多关注的是免疫原性较强的 S蛋白，这也是多项COVID-19疫苗采用免疫原，S蛋白特异性抗体的产生则主要有S蛋白特异性的CD4+ T细胞辅助，其他结构蛋白特异性的CD4+ T细胞可能亦有贡献。
在康复期COVID-19患者中，几乎能够检测到所有SARS-CoV-2蛋白特异性的CD4+ T细胞，其反应质量和水平与每种SARS-CoV-2蛋白的表达水平相关。除了S蛋白外，N、M、ORF3a和nsp3蛋白也能诱导相当水平的特异性CD4+ T细胞反应。在SARS-CoV-2的急性感染期和康复期，CD4+ T细胞的识别模式似乎是相似的，然而由于大多数样本都来自COVID-19的康复期病人，所以对急性期的CD4+T细胞反应了解的相对不多，已有的研究表明，SARS-CoV-2特异性的CD4+ T细胞反应最早可在症状发生后的2到4天检测到；与CD8+ T细胞和抗体反应水平相比，SARS-CoV-2特异性CD4+T细胞与COVID-19疾病严重程度的负相关性最强；CD4+ T细胞的快速诱导也与COVID-19轻症和病毒快速清除有关；相反，如果SARS-CoV-2特异性的CD4+ T细胞反应延迟或缺失的COVID-19患者一般则为重症/危重症或死亡；
在包括SARS-CoV-2在内的病毒感染过程中，CD4+ T细胞通常分化为Th1细胞和滤泡辅助型T（Tfh）细胞，前者通过分泌IFN-γ等细胞因子表现出抗病毒活性，后者则辅助B细胞形成生发中心，对中和抗体反应以及长期的体液反应至关重要。已有研究表明SARS-CoV-2急性期感染能够有效诱导特异性循环Tfh（cTfh）细胞反应，并且在康复期也能检测到记忆cTfh细胞。研究者还发现CXCR3+ cTfh细胞的比例与COVID-19的疾病严重程度有明显的负相关关系；除了辅助B细胞和抗体产生，CD4+ T细胞还能辅助CD8+ T细胞反应，可能和IL-21+ Tfh细胞有关；
SARS-CoV-2特异性的Th1细胞主要分泌IFN-γ、TNF、IL-2等细胞因子，暗示了其抗病毒活性，在SARS-CoV的小鼠模型中，IFN-γ+ Th1细胞也能够保护消暑免受致命感染；另一种与Th1细胞不同的具有杀伤能力的CD4+ T（CD4 CTL）细胞亚群也在COVID-19患者中被发现，该细胞此前已被证明与多种严重病毒感染的保护性免疫有关。并未在COVID-19患者的CD4+ T细胞中检测到Th2细胞的特征；
此外，在CD4+ T细胞中还能检测到MIP-1s和XCL1等趋化因子的表达，可能与招募效应细胞有关；与黏膜组织修复相关的CCR6和IL-22也在SARS-CoV-2特异性的CD4+ T细胞检测到，暗示SARS-CoV-2特异性的CD4+T细胞可能在COVID-19过程中积极参与肺组织修复。
图2. COVID-19患者中CD4+ T细胞的功能
CD8+ T细胞
CD8+ T细胞主要负责清除被感染的细胞，在COVID-19患者中能够明显检测到对S、N、M以及ORF3等蛋白特异性的CD8+ T细胞。CD8+ T细胞反应速度强于CD4+ T细胞，有研究显示，SARS-CoV-2感染的患者在出现症状后的1天就能检测到特异性的CD8+ T细胞，虽然循环特异性的CD8+ T细胞比CD4+ T细胞少，但SARS-CoV-2特异性的CD8+ T细胞仍然与更好的COVID-19结果相关。COVID-19的急性期患者中，SARS-CoV-2特异性的CD8+ T细胞高表达杀伤功能相关的分子（如IFN-γ、颗粒酶B以及CD107a等），康复期的记忆CD8+ T细胞表达谱也与之类似。
抗体和B细胞
多项研究发现，SARS-CoV-2特异性的中和抗体一般来自初始B细胞（而不是预先存在的交叉反应记忆B细胞），并且体细胞突变频率很低，几乎不需要亲和力成熟，因此针对SARS-CoV-2中和抗体的开发相对容易；
已有结果表明，绝大多数COVID-19患者在症状出现后的5到15天中间出现血清转换，到第10天的血清转换率约为90%，检测血清转换的抗原主要是S和N，也与S和N的IgG滴度高度相关。在COVID-19患者中，绝大多数中和抗体靶向S蛋白RBD，近期，也有高中和活性的NTD特异性抗体被分离和表征，中和抗体的产生大致与血清转换的时间相同，在出现症状后的1个月左右到达顶峰，随后开始下降，在最初的1到3个月之间下降得较快，2.5到3个月后，少数抗体反应弱的患者抗体会下降到检测限以下，3个后后，抗体下降水平放缓或维持稳定，6到8个月后仍能在大多数患者中检测到抗体（中和能力降低2到5倍），预计中和抗体可能在康复患者体内持续1到2年。前期抗体下降较快，可能因为是由短效的浆母细胞（plasmablasts）贡献，而后期的抗体则主要由长寿浆细胞贡献，研究人员也确实在康复的COVID-19患者骨髓中检测到了长效浆细胞。
与SARS-CoV和MERS-CoV类似，COVID-19疾病的严重程度与中和抗体滴度显著相关，但中和抗体、Tfh细胞和COVID-19疾病的严重程度三者之间的关系似乎很复杂，已有的研究显示，高中和抗体滴度与重症以及滤泡外B细胞反应相关，与Tfh细胞的反应则在不同的研究中有所不同，可能和天然免疫改变引起的T细胞反应延迟进而造成的T、B细胞相互作用失调有关，目前对于这一问题还需深入研究，如对不同疾病严重程度的急性SARS-CoV-2感染期间抗体和病毒特异性T细胞反应的动力学进行分析。
图3. SARS-CoV-2诱导的免疫反应与疾病严重性的关系模型
免疫记忆和保护
基于中和抗体的免疫保护已在多项研究中得到验证，去年8月华盛顿大学的高风险渔船模型对出海的120人进行追踪，出海前，3人抗体阳性，表示曾被感染过。出海约一个月后，有104人（85.2%）血清或抗体阳性，但已感染过的3人均未被感染，一定程度上表明了中和抗体的保护效果；12月的牛津大学医院模型对12541名医护人员追踪了7个月左右，以抗S&N蛋白的IgG为标准，11182名血清阴性的人中，有218名后续核酸检测阳性，而此前1021名血清阳性的人中，仅有1名后续核酸阳性。该研究再次系统地验证了自然感染康复后的免疫记忆保护效果；近日，纽卡斯尔泰恩医院模型提供了又一项免疫保护证据，在有症状筛查的2243名医护人员（其中128人曾感染过，2115人未感染过）中，分别有0/128和290/2115人后续被感染；无症状筛查的481人（其中106人曾感染过，375人未感染过）中，分别有0/106和22/375人后续被感染；
对于SARS-CoV-2特异性的记忆T细胞，已有研究显示，在康复3个月后的COVID-19轻症患者中均能检测到明显的记忆T细胞和记忆B细胞；对康复后6到8个月的COVID-19患者研究显示，约90%的患者能检测到记忆CD4+ T细胞，主要由Th1和Tfh细胞组成；约70%的患者能检测到记忆CD8+ T细胞，大多数记忆CD8+T细胞具有终末分化的效应记忆细胞表型，也有一些患者的CD8+ T细胞表现出耗竭表型。值得注意的是，无症状的COVID-19患者中记忆T细胞的水平仅比有症状患者略低一些，推测记忆T细胞能够维持数月到数年乃至数十年的时间。与CD8+ T细胞相比，CD4+ T细胞在组织和血液中的再循环能力更强，因此在组织（尤其是上皮屏障）中可能也是CD4+ T细胞占主导地位，对于提供快速保护的局部黏膜组织（如呼吸道）中，组织驻留记忆T细胞在COVID-19中的研究目前还不清楚；
记忆B细胞在SARS-CoV-2感染出现症状后6个月在几乎全部患者中均能检测到，几乎所有的S蛋白特异性的记忆B细胞都是IgG+，只有约5%的IgA+。与出现症状后3个月相比，6个月后的特异性记忆B细胞比例有所增加，并且经历了亲和力成熟，表达更高活性的中和抗体，可能与病毒诱导的生发中心增加有关，推测记忆B细胞可能存在数十年。
目前，多项COVID-19疫苗研究结果和临床试验表明，能够诱导高于康复患者的抗体和反应和T细胞反应，推测接种疫苗获得的免疫力可能强于自然感染。疫苗接种率遥遥领先、目前已接种了1/4人口的以色列聚焦了全球的目光，以色列最大的医疗机构Clalit Health Services对20万名60岁以上的疫苗接种者和20万未接种疫苗的人进行比较，接种第一针14天后，与未接种疫苗人群相比，已接种人群的感染率下降了33%。因此，在当前形势下，加快接种疫苗的速度有助于向群体免疫推进以尽快结束COVID-19大流行。
新冠周年总结特刊（一） | SARS-CoV-2的ADE（抗体依赖性增强）研究进展及炎症机制
制版人：Kira
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