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山东大学等多单位合作!发现钙信号传导对于李斯特菌生存至关重要

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iNature前沿 2021-01-19 21:37

据信线粒体起源于大约25亿年前。线粒体不仅在细胞中产生能量,而且还具有防御细菌性病原体的作用。尽管细菌攻击后线粒体的形态和功能发生了巨大的变化,但是细胞内细菌是否可以劫持线粒体以促进其存活仍然是未知的。

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2021年1月18日,俄亥俄州立大学Wen Haitao及山东大学王海波共同通讯在Nature Microbiology 在线发表题为“Listeria monocytogenes upregulates mitochondrial calcium signalling to inhibit LC3-associated phagocytosis as a survival strategy”的研究论文,该研究发现单核细胞增生李斯特菌(一种胞内细菌病原体)通过调节线粒体Ca2 +(mtCa2 +)信号来抑制LC3相关的吞噬作用(LAP),以便在细胞内生存。

单核细胞增生李斯特氏菌入侵巨噬细胞通过mtCa2 +单向转运蛋白(MCU)诱导mtCa2 +吸收,进而增加了丙酮酸脱氢酶产生的乙酰辅酶A的产量。LAP效应剂Rubicon与乙酰辅酶A的乙酰化可减少LAP的形成。由于LAP形成增加,MCU的遗传缺失减弱了细胞内细菌的生长。该研究数据表明,调节mtCa2 +信号传导可以提高细胞内细菌的存活率,并强调线粒体代谢在宿主与微生物相互作用中的重要性。

线粒体和宿主细胞之间的共同进化始于25亿年前,当时古老的α-变形杆菌被内生细菌通过古细菌吞噬。线粒体至少具有两个主要功能:能量产生和针对入侵病原体的先天免疫。线粒体是代谢活跃的细胞器,可在氧气存在下将有机分子转化为能量并产生用于大分子合成的中间代谢物。线粒体还可以协调许多免疫功能。线粒体来源的危险相关分子模式的释放可以诱导先天免疫细胞的激活。线粒体为多种先天免疫复合物的组装提供了一个膜平台。

线粒体和内质网之间的接触部位提供了形成自噬小体的隔离膜。此外,已经报道了几种线粒体代谢酶,包括琥珀酸脱氢酶和免疫应答基因1,以及线粒体中间代谢产物,都参与了免疫激活或细菌杀灭。最近的研究表明,细菌入侵后,线粒体和吞噬体之间发生了紧密的串扰。例如,细菌感染后来自吞噬体的Toll样受体(TLR)信号转导线粒体募集至吞噬体并促进细菌杀灭。线粒体还可以将含有活性氧(ROS)的囊泡释放到含有细菌的吞噬体中,以杀死细菌。但是,尚未研究细胞内细菌是否可以操纵线粒体-吞噬体相互作用。

线粒体Ca2 +(mtCa2 +)信号传导是通过靶向三羧酸(TCA)循环中涉及的关键酶来调节线粒体代谢的基本机制。丙酮酸脱氢酶(PDH)是线粒体乙酰辅酶A产生的关键酶,它需要Ca2 +来维持其酶促活性。mtCa2 +单向转运蛋白(MCU)是高度选择性的Ca2 +通道。由于在细菌攻击过程中mtCa2 +的强烈动员,这与宿主-细菌相互作用特别相关。MCU依赖的线粒体代谢可能在抗菌反应中起重要作用。

LC3相关的吞噬作用(LAP)最近已被描述为抵抗入侵病原体的必不可少的防御机制。LAP与典型的自噬不同,它使用独特的起始复合物,该复合物由UVRAG(抗紫外线辐射相关基因)Beclin-1和VPS34(空泡蛋白分选34)以及独特的调节剂Rubicon等组成。尽管LAP的分子成分明确,但调节LAP组装和活性的机制尚不十分清楚。

该研究发现单核细胞增多性李斯特菌的感染促进了MCU介导的乙酰辅酶A的产生,这对Rubicon乙酰化至关重要,而后者对LAP的组装和细菌的杀伤负调控。髓样细胞中MCU的缺失大大增加了LAP活性,从而改善了细胞的抗李斯特菌反应。该研究认为李斯特菌对MCU-乙酰辅酶A代谢的调节是一种生存策略,可能是其他细胞内病原体所共有的。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41564-020-00843-2

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