文献：Chun, H., Im, H., Kang, Y.J. et al. Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer’s disease via H2O2− production. Nat Neurosci 23, 1555–1566 (2020).
DOI：https://doi.org/10.1038/s41593-020-00735-y
作者：肖博文 |封面：Kelly Bullock
阿尔茨海默症（AD）现在已是广为人知的“老人病”，它是一种缓慢却持久并随着时间不断恶化的神经退行性疾病，病患会从开始记不住刚刚发生的事情到后来无法正常说话自理直到死亡，这一段漫长的时光不仅折磨着病人也消耗着所有的家庭成员。然而，虽然科研界对AD的研究已达百年之久，但我们对它的认识仍然少之又少，所以时至今日如何预防或者治疗这个疾病依旧困扰着我们。
长久以来，我们致力于攻克β-淀粉样蛋白（Aβ）或淀粉样蛋白斑块（Tau），相信他们是AD的幕后真凶，然而，越来越多的证据指出这些曾经我们坚信的凶手其实并不然，还有很多蛛丝马迹都被我们忽视了，例如伴随了AD整个过程的星形胶质细胞的变化与AD有着什么不为人知的联系？
近日，来自韩国基础科学研究所（IBS）和韩国科学技术研究所（KIST）认知与社会研究中心的科学家们发现了新的AD标志-反应性星形胶质细胞的严重度（astrocytic reactivity）。他们认为严重的反应性星形胶质细胞中产生的过氧化氢（H2O2）会造成胶质细胞活化、淀粉样蛋白病变、神经元死亡、脑萎缩、认知损伤甚至死亡，一跃成为AD中神经退化的关键抉择者。
- Chun et al., Nat. Neurosci -
研究者们首先开发了利用毒素激活反应性星形胶质细胞的老鼠模型（GiD）研究了是否白喉毒素（diphtheria toxin）可以通过控制剂量来控制激活反应性星形胶质细胞的严重程度，他们发现轻度反应性星形胶质细胞可逆转其反应性然而毒素剂量多则带来重度不可逆转且增殖的重度反应性星形胶质细胞。为了进一步了解反应性星形胶质细胞会带来怎样的后果，他们探究了在激活的反应性星形胶质细胞中会产生哪些神经营养或神经毒性分子并注意到GiD老鼠中会通过触发单胺氧化酶B（MAO-B）激活细胞修复机制大量产生H2O2带来氧化应激（oxidative stress），造成严重的反应性星形胶质细胞肥大、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）升高。
而这些物质的变化对小鼠的行为生活会有怎样的影响？研究者们随后观察发现在严重型GiD老鼠中神经元的死亡异常明显，不仅如此，记忆损伤和脑萎缩也同样被发现出现在这些老鼠中。随后，在经典的APP/PS1的AD模型老鼠中，研究者们向老鼠注射DTR的病毒后不仅观察到更多的星形胶质细胞反应活性，同时伴随着大量神经元的死亡和受损的神经信号传递能力，而老鼠们对空间的认知记忆也出现严重的损害，进一步证明了重度反应性星形胶质细胞足以引起AD的神经退行特征。最后，研究者们也比较观察了AD人类患者的样本，发现了类似的重度反应性星形胶质细胞引起的过度氧化应激及硝化应激（nitrosative stress）的迹象。这个发现将对未来的神经退行性疾病的治疗提供新的视角。