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Nature Neurosci:神经系统衰老如何影响认知功能?

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脑科学世界 2021-01-19 08:44

导读:老年大脑中神经母细胞的衰老增加了自然杀伤细胞的细胞毒性,进而导致神经发生和认知功能受损。

正常衰老是指体内所有器官系统多种生理功能逐渐丧失。目前对正常衰老最不了解的方面之一是,在这个过程中正常衰老多器官系统中的协调机制。免疫和神经系统是两种在衰老过程中共同衰退的系统,可以同时控制多种器官。然而神经系统的衰老是如何影响免疫应答并且是否改变了正常大脑的衰老进程仍然未知。

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在本研究中,作者首先调查了在人和小鼠的衰老大脑中,免疫细胞的亚型、出现频率和定位。发现在青年人的齿状回中NK细胞的一种亚型NKp46+细胞表达很少,而其在老年脑中表达丰富。另外发现,在人类衰老大脑齿状回中,NKp46+细胞与神经母细胞的位点临近,因此推断NK细胞在衰老大脑中的聚集可能和神经母细胞相关。然而与NK细胞应答反应的增强相反,衰老者循环系统中的NK细胞的数量及其表达的CD69减少。

这些发现说明,衰老可以增加大脑中的NK细胞,但外周的NK细胞会减少。接下来,作者分析了3月龄和18月龄小鼠的多种器官中的NK细胞,发现NK细胞在衰老小鼠脑中的聚集状态与在老年人脑中十分类似。

为了研究衰老对免疫系统的影响,作者对年轻(3月龄)和衰老(18月龄)小鼠齿状回组织中获得的免疫细胞进行了单细胞RNA测序分析,发现衰老大脑中NK细胞的数量和活性增加,但周围器官中没有此现象。因为作者认为,脑和脾NK细胞的数量和活性可能不同,因此进一步对来自年轻和衰老组织的细胞进行联合分析,发现了脾脏和齿状回中存在不同的细胞簇,且在衰老组织的特定的免疫细胞亚群中,NK细胞而非其他类型的细胞出现明显富集。另外,衰老齿状回中的NK细胞富含与细胞毒性、活化和粘附相关的基因。这些结果表明,在正常衰老过程中,大脑中的NK细胞与外周细胞有不同的改变,包括参与NK细胞激活和效应功能的分子上调。

作者进一步筛选了年轻和衰老小鼠齿状回组织液中的细胞因子和趋化因子,发现CCL3、IL-2和IL-27在老年齿状回的组织液中有相对大量的产生,作者在本文中关注IL-27及其在NK细胞活性中的特定作用。

在老年齿状回中,神经母细胞相对于其他细胞成分产生更多的IL-27,且NK细胞表达IL-27受体(IL-27R)。这些发现表明IL-27是老年大脑中特异性上调的因子,而神经母细胞是老年齿状回中IL-27的主要来源。在确定来自衰老神经母细胞的IL-27是否对NK细胞的作用有必要时,作者发现了一种IL-27中和抗体阻断了老年神经母细胞对NK细胞扩张、激活和细胞毒性的作用。总之,这些结果表明,神经母细胞至少部分通过IL-27在老年齿状回中增强NK细胞毒性。

单细胞分析发现衰老小鼠齿状回NK细胞的活化和细胞毒性增加

衰老会腐蚀神经干细胞和神经母细胞,并导致神经源性衰退。作者在衰老的WT小鼠中用单克隆抗体(mAb)暂时性的清除了NK细胞,并检测了齿状回中的神经干细胞和神经母细胞,发现神经母细胞的数量增加了,但神经干细胞数量没有改变。这些结果表明NK细胞在脑衰老过程中减少了神经母细胞的数量。

为了探究NK细胞是否能直接杀死神经母细胞,作者采用流式细胞术对年轻和衰老DCX-mRFP表达的小鼠齿状回的神经母细胞进行了分类,通过体外NK细胞裂解实验观察到,与NK细胞共培养可导致老年神经母细胞裂解,重要的是,衰老的神经母细胞会被NK细胞快速杀伤,而年轻的神经母细胞不会。综上所述,这些结果表明NK细胞可以直接清除老化的齿状回神经母细胞。

NK细胞消除了衰老的神经母细胞

由于已发现NK细胞能够清除老年齿状回中的神经母细胞,推测NK细胞可能与年龄相关的认知能力和突触可塑性下降有关。作者通过Morris水迷宫和海马长时程增强(LTP)检测去除NK细胞后小鼠的空间学习能力,发现在野生型衰老小鼠中,空间学习能力和LTP均增强了。接下来,在敲除了NK T细胞的Cd1d−/−鼠中进行了以上实验,发现其与野生型小鼠相类似,这意味着NK T细胞不会影响大脑衰老过程中的认知功能。

又在敲除了适应性T细胞和B细胞,但保留正常NK细胞的Rag2−/−鼠,敲除了T细胞、B细胞和NK细胞的Rag2−/−γc−/−鼠中进行了以上实验,发现Rag2−/−γc−/−鼠的空间学习能力和LTP较Rag2−/−鼠要强。这些结果为NK细胞损害认知功能和海马突触可塑性提供了证据,而突触可塑性与T细胞、NK T细胞和B细胞无关。

本研究确认了NK细胞在老年大脑的免疫监控中扮演关键角色,决定神经发和认知功能。NK细胞的数量超过了衰老大脑中其他在脑衰老过程中逐渐增加的免疫细胞亚群,从而突出了衰老对神经炎症活动的影响。并且,衰老大脑中的NK细胞监测是由神经母细胞等脑常驻细胞的衰老触发的。

此发现揭示了NK细胞的一个新角色,它们在正常的大脑衰老过程中造成神经发生和认知能力下降起重要作用。这项研究为对抗与年龄有关的认知和再生障碍开辟了一条新途径。

Jin, WN., Shi, K., He, W. et al. Neuroblast senescence in the aged brain augments natural killer cell cytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition. Nat Neurosci (2020).

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