细胞因子在生命活动中发挥重要功能。在传统概念中，细胞通过分泌细胞因子来传递生命信号。在此过程中，细胞因子需与膜受体结合，从而激活相应的细胞内信号传导通路。然而，从1980年代开始，陆续有研究报道多种细胞因子还可以存在于细胞核内并且有生物活性。但是，核内的细胞因子是否以及如何在全基因组范围内与染色质（细胞核内的主要成分）相互作用，从而调控基因转录和细胞生物学行为，是完全未知的。
近日，哈佛医学院Ruisheng Song（宋瑞生）和Kevin Struhl在Science Advances杂志上发表文章“S100A8/S100A9 cytokine acts as a transcriptional coactivator during breast cellular transformation”，以炎症因子S100A8和S100A9为例，解析了首个细胞因子的全基因组结合图谱和相关生物活性的分子机制。
这项研究基于人乳腺癌细胞癌变转化模型。在此模型中，S100A8/A9是癌变细胞中表达丰度最高且上调最为显著的细胞因子。重要的是，在癌变细胞中，S100A8/A9在细胞核内高表达，而与之相应的膜受体TLR4和RAGE不在核内表达。这些现象在临床乳腺癌和皮肤癌的病理组织中均得到证实。
在癌变转化模型中，作者通过双重偶联法ChIP-seq，发现了~30,000个S100A8和S100A9染色质结合位点。分析显示这对炎症因子与染色质结合的模式高度相似（Pearson’s相关系数达0.88），并且主要结合于启动子和增强子区域。进一步研究发现，有S100A8/A9染色质结合位点的基因，其转录水平和在癌变转化中的上调倍数要显著高于没有S100A8/A9染色质结合位点的基因。通过对S100A8/A9染色质结合位点的DNA序列进行研究，作者发现多个转录因子的DNA结合位点富集于这些位点。这些转录因子已知参与转录激活和癌变转化。通过在核内提取物中进行免疫共沉淀，作者验证了S100A8/A9与主要相关转录因子的相互作用。在癌变过程中，S100A8/A9与转录激活因子FOS、C/EBPβ和STAT3结合增强，而与转录绝缘子CTCF的结合减弱。这些发现强烈提示核内S100A8/A9的转录共激活因子作用。
为进行直接验证，作者将S100A8或S100A9与酵母转录激活因子Gal4的DNA结合域进行融合，结果显著增强受Gal4调控的启动子转录活性。通过添加核定位信号（nuclear localization signal），仅在核内过表达S100A8/A9，导致癌基因（oncogene）特异性的转录水平增高，从而显著提高人乳腺癌细胞癌变转化效率。在癌变转化模型中，作者也对S100A8/A9在传统概念中的细胞因子功能进行了研究，发现用抗体对其在胞外进行封闭，有效抑制癌变发生；说明S100A8/A9的胞外功能对癌变转化也很重要。所有这些研究结果表明，S100A8/A9，除传统的细胞因子功能外，在核内还通过转录共激活因子功能促进乳腺癌细胞癌变转化。在关于炎症和癌症的长期活跃讨论中，这项研究首次提供了炎症因子直接激活癌基因而促进癌变转化的例证。另一方面，这项研究同时首次证明，细胞因子可以作为转录调控因子，直接调控全基因组转录。
这项研究的第一作者宋瑞生博士，现全职加入浙江大学，任百人计划研究员、课题组组长、博士生导师。宋瑞生博士长期研究胰岛素抵抗和相关并发症，研究兴趣主要包括胰岛素抵抗和癌症的全基因组转录和翻译调控。研究成果以第一(含共同)和通讯作者发表于Nature，Science Advances，eLife，Circulation和Diabetes Care等国际著名期刊。目前宋瑞生课题组正在积极招募博士后、研究生和技术员等相关专业人员，详情请见课题组主页（https://person.zju.edu.cn/0019884）。
https://advances.sciencemag.org/content/7/1/eabe5357
制版人：嘉