不久前的2020年10月，江苏一所大学被曝出有20多名学生患上了结核病，引起了不小的舆论关注，一下子让结核病这个好像已经离大家很遥远了的疾病再次进入视线。虽然结核病看起来好像已经逐渐淡出了大家的日常生活，但其实结核分枝杆菌感染每年在全球仍会导致近200万例的死亡，尤其是在中低收入国家中[1]。
如何能够提高针对结核分枝杆菌的免疫力？很多研究人员都在寻找答案。
最近，来自意大利的研究人员发现，热量限制或许是个方法！它可以促进免疫代谢重编程，在小鼠中，热量限制可以显著减少结核分枝杆菌感染后的肺部损伤。研究结果发表在《细胞·代谢》杂志上[2]。
过去的研究表明，免疫细胞受细胞内和全身的代谢的影响，营养状态的变化可以改变效应细胞的功能和应对感染的结果[3]。
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在这项研究中，研究人员首先验证了热量限制是否能够影响结核分枝杆菌的感染，他们将对结核分枝杆菌高度易感的小鼠分为两组，一组随意进食，一组采取热量限制，摄入热量相比随意进食组减少25%-35%。
喂养28天后，通过静脉注射的方式给它们接种结核分枝杆菌。
虽然相比随意进食组，热量限制组在接种后的第28天和第40天，体重分别下降23%和35%，血清中瘦素水平下降88%，但40天后，在感染了的小鼠中，随意进食组的肺部大约35%的区域被多个肉芽肿覆盖，出现泡沫巨噬细胞和中性粒细胞浸润。在面积较大的肉芽肿中，中心区域已经出现坏死迹象，这是进展性疾病的一个标志。
热量限制组（红）和随意进食组（黑）肺部细菌数量（左）和肺部损伤比例（右）
相对的，热量限制组的肺和脾中的细菌数量明显少得多，病理表现也不那么严重，肉芽肿少且小，主要围绕小血管，巨噬细胞被淋巴细胞覆盖，泡沫巨噬细胞和中性粒细胞浸润的比例很低。
通过鼻子让小鼠感染结核分枝杆菌的实验也得到相似的结果。
在热量限制组小鼠中，脾脏中对细菌复制的有效控制与一系列更好的病理表现有关。热量限制使得它们脾脏中CD3+T细胞的相对比例增加，CD4+和CD8+ T细胞也有所增加，同时，B细胞和单核细胞/巨噬细胞减少。
接下来，研究人员设计了一个更加复杂的实验，将小鼠分为4组，除了以上两种喂养方式外，剩下的两组，分别按照 “热量限制-感染-随意进食”和“随意进食-感染-热量限制”的过程喂养。
实验流程，红色部分为热量限制，黑色为随意进食
有意思的是，“预防性热量限制”，也就是在感染前采取热量限制的第三组，不仅在改善感染后的病理表现上同样优秀，甚至比在整个实验期间始终保持热量限制的第二组效果更好。和第二组相比，第三组小鼠肺部招募的免疫细胞更少，脾脏中免疫细胞和控制细菌复制的趋势相似。
而先随意进食，感染后才进行热量限制的小鼠，相比抑制随意进食的，还是能够减少细菌定植和改善肺部病理表现，但比第二、三组效果要差一些。
这些结果说明，无论是“预防性”还是“治疗性”的进行热量限制，都可以调节免疫细胞，不同程度上阻止结核分枝杆菌的感染。
通过生化分析，研究人员确定，热量限制诱导了代谢途径转向糖酵解，参与糖酵解的两种关键酶的表达显著增加。
另外，与免疫细胞中由自噬诱导的脂肪酸氧化和mTOR通路的活性降低。之前也有研究指出，mTOR激酶作为营养和能量感知的靶点，与结核分枝杆菌的致病性和感染有直接关系[4]。
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对肺和脾脏蛋白质组的分析显示，热量限制抑制了抗原加工和呈递蛋白，降低了参与糖原代谢和蛋白质糖基化的蛋白质水平。
此外，它还诱导了一系列蛋白的表达增加，包括起到连接支撑作用的角蛋白和层粘连蛋白，有助于保持弹性纤维稳定性的Mfap4，维持表皮屏障稳态、在急性炎症反应启动中起重要作用的serpinb3a，在肺等上皮组织中起到细胞屏障和抵御环境刺激的serpinb12，最后，还有参与保护组织损伤和压力应激的多种蛋白。
这些变化表明了结核分枝杆菌感染后，宿主对它的“系统性适应”，可能增强了对其侵袭性的抵抗。
总的来说，这项研究从机制上阐述了热量限制可以抑制结核分枝杆菌的感染和结核病的进展，可能为患者带来新的治疗策略。
研究人员还提出，这个结果也为其他感染性疾病，包括会对肺部会产生炎性损害的，提供了新的治疗思路。
参考资料：
[1] Glaziou P, Floyd K, Raviglione M C. Global epidemiology of tuberculosis[C]//Seminars in respiratory and critical care medicine. Thieme Medical Publishers, 2018, 39(03): 271-285.
[2] Palma C, La Rocca C, Gigantino V, et al. Caloric Restriction Promotes Immunometabolic Reprogramming Leading to Protection from Tuberculosis[J]. Cell Metabolism.
[3] Klein Geltink R I, Kyle R L, Pearce E L. Unraveling the complex interplay between T cell metabolism and function[J]. Annual review of immunology, 2018, 36: 461-488.
[4] Lachmandas E, Beigier‐Bompadre M, Cheng S C, et al. Rewiring cellular metabolism via the AKT/mTOR pathway contributes to host defence against Mycobacterium tuberculosis in human and murine cells[J]. European journal of immunology, 2016, 46(11): 2574-2586.