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Nature | 分子伴侣介导自噬: 造血干细胞激活及衰老关键控制元件

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BioArt 2021-01-17 18:11

责编 | Qi

哺乳动物体内的血细胞都是由一种特殊的细胞类型—造血干细胞产生的。造血干细胞既可以分裂产生自己,也可以分化成下游的各种血细胞类型。在人体正常条件下,大部分造血干细胞都处于静止状态,但是在大量失血或骨髓移植情况下,造血干细胞就会迅速激活进入分裂和分化状态,以补充体内的血细胞。造血干细胞的激活需要很多分子调控和代谢调控以适应这一过程细胞分裂的需要。调控干细胞在激活过程以及激活后重新回到静止状态的细胞重编程的主要机制还研究的不是太清楚。

2021年1月13日,阿尔伯特爱因斯坦医学院Ana Maria CuervoBritta Will实验室在Nature杂志上合作发表了一篇题为“haperone-mediated autophagy sustains haematopoietic stem-cell function”的文章(第一作者:董淑娴)。研究发现一种选择性溶酶体蛋白降解通路---分子伴侣介导的自噬(CMA)在造血干细胞激活和衰老调控中的重要作用。

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科学家系统分析造血干细胞的分裂发现溶酶体及相关自噬小体、细胞因子可实现不对称分配,并和子细胞细胞命运相关联(详见BioArt报道:Nature | 溶酶体非对称分配预测造血干细胞子代细胞命运)。静息造血干细胞保持溶酶体低活性,以维持干细胞多能性;但激活前干细胞则具有较高自噬活性。分子伴侣介导自噬(CMA)通过分子伴侣蛋白HSC70帮助目标蛋白质去折叠,经由溶酶体受体LAMP2A识别蛋白质中KFERQ序列,可将蛋白质输入溶酶体贮存并降解。Ana Maria Cuervo实验室在分子伴侣自噬深耕多年。去年发表在Nature Communications上的研究成果报道了能实时追踪CMA的系统(第一作者,董淑娴)。

利用该系统她们观察探索了CMA在造血干细胞活性转换及在衰老过程中变化和调控机制。研究发现在正常条件下,CMA维持造血干细胞中的蛋白质稳态,降解被氧化的蛋白包括糖酵解通路上的一些酶,维持糖酵解这一造血干细胞主要能量来源的活性。此时亚油脂肪酸代谢通路活性比较低,因为其限速酶FADS2的活性被没有活性的FADS2抑制。在造血干细胞激活过程中,没有活性的FADS2的第42位的赖氨酸被乙酰化生成类似于KFERQ的氨基酸序列,被HSC70识别并通过CMA降解,释放有活性的FADS2, 从而激活亚油脂肪酸代谢通路。而研究进一步证明这一通路的激活是造血干细胞激活过程所必需的;表明CMA对造血干细胞激活过程中所需要的能量转换是必需的。同时, CMA在造血干细胞中随着年龄的增加而活性降低。通过基因改造或利用激活CMA的小分子化合物都可以保存或恢复老年小鼠和人的造血干细胞的活性。

总结来说,研究揭示了CMA在质量控制、能量需要以及造血干细胞长期功能的维持中的重要调控作用,对提高老年人造血干细胞功能和骨髓移植方面有重要的临床意义。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-03129-z

制版人:嘉

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