癌基因c-Myc (又称MYC) 在约30-50%的人类恶性肿瘤中异常表达，在影响细胞的生长、增殖、分化、凋亡以及细胞的代谢和恶性转化中均发挥着极为重要的作用，具有非常重要的生理和病理功能。已知MYC可以调控约15%人类基因的表达，其中1/3受MYC负向调控。目前，相对于较为清晰的MYC正调控其靶基因表达的机制而言，人们对于MYC如何负向调控基因的机制及其负向调控基因在肿瘤中的作用仍然知之甚少。
2020年1月11日，华南理工大学生命科学研究院/广州市第一人民医院高平教授，广州市第一人民医院曹杰教授以及国家生物信息中心杨运桂教授团队合作在EMBO Reports杂志上发表文章MYC Promotes Cancer Progression by Modulating m6A Modifications to Suppress Target Gene Translation，深入探讨了MYC通过调节m6A修饰在转录后水平影响肿瘤发生与发展的机制及意义，发现癌基因MYC能够通过去甲基转移酶ALKBH5抑制特定的MYC负向调控基因(MRG，MYC-repressed genes)如SPI1, PHF12上的m6A修饰，进而影响m6A所介导的蛋白的翻译，最终促进细胞增殖和肿瘤发展。
该研究首先利用高低MYC表达的细胞发现MYC能够抑制细胞内总体的m6A修饰水平，进一步的高通量测序发现MYC 能够特异性的抑制MYC负向调控基因MRG如SPI1、PHF12等上的m6A修饰水平和其蛋白表达水平。其次，通过检测甲基转移酶和去甲基转移酶的表达，研究发现MYC是通过调控去甲级转移酶ALKBH5的表达从而抑制了SPI1和PHF12基因上的m6A修饰水平。接着，通过RIP实验发现m6A阅读器YTHDF3能够特异性的识别和结合MRG并进一步影响MRG蛋白的翻译，调控SPI1和PHF12的蛋白表达。最后，通过体外细胞和体内小鼠移植瘤模型以及临床样本免疫组化分析均表明了MYC-m6A-SPI1/PHF12信号轴在肿瘤发生过程中的关键作用以及明显的临床相关性。
综上所述，该项工作从m6A修饰的角度阐释了MYC如何在转录后水平调控基因表达，特别是MYC如何负向调控基因表达的机制，并揭示了MYC-m6A-SPI1/PHF12这条信号通路对肿瘤发生发展的影响，进一步为MYC驱动的临床肿瘤的治疗提供理论依据（图1）。
图1 MYC通过m6A修饰负调SPI1, PHF12基因表达参与肿瘤发生发展的作用模型
该工作由高平团队、曹杰团队以及杨运桂团队共同协作完成协作，吴功伟博士和索彩霞博士为该论文的共同第一作者。
https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embr.202051519