在医学史上，有很多款经典药物成分来自于天然植物，例如“不衰之柳”阿司匹林、“百变神药”二甲双胍。如今，我们又寻找到了一种天然化合物的抗癌机制，有趣的是，这种来自经典中药的化合物，竟然还很可能是能攻破特别难搞的癌基因IDH1突变的靶向药。
这篇论文于近期发表在《美国科学院院刊》上，论文的通讯作者为中科院大连化学物理研究所的许国旺研究员和美国国家癌症研究所的杨春章研究员。研究者们发现，雷公藤（Tripterygium wilfordii）的主要活性成分，雷公藤甲素，能够通过抑制Nrf2相关的谷胱甘肽合成通路，让IDH1突变的癌细胞死于氧化应激[1]。
这对于IDH1抑制剂久久不能拿下的神经胶质瘤等癌种来说，无疑是个大大的新希望。
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异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）突变是非常常见的癌症基因突变，在神经胶质瘤、急性髓系白血病、胆管癌、软骨肉瘤中都有发生。IDH1的突变会使得酶活性发生变化，不巧的是IDH还是代谢中非常关键的酶，这就使得IDH1突变会直接影响到三羧酸循环、氧化平衡和能量代谢。
靶向IDH1的抑制剂也早有开发，然而它在血液肿瘤中表现出了不错的战绩，在神经胶质瘤和软骨肉瘤等实体瘤中却响应不佳。
有什么办法攻克这个难关呢？这就要看看IDH1突变会给细胞带来什么变化了。
研究者们首先用强力霉素（Dox）诱导出了细胞的IDH1突变，结果发现在突变发生24小时后，细胞中的活性氧（ROS）水平大大增加了，这使得脂质等大分子的氧化水平也增加了。在来自患者的脑肿瘤细胞中，研究者们也发现了类似的氧化应激现象。
Dox诱导突变使得Ros水平增加
氧化应激这事儿有利有弊，它能协助杀死侵入细胞的病原体，但氧化水平过高，也会反过来让细胞跟着一起“殉情”。我们有没有办法利用一下IDH1突变癌细胞的这个特征，让它自作孽不可活呢？
当然细胞肯定也不傻，它们自有一套抗氧化的手段，其中就包括由核因子相关因子2（Nrf2）调控的著名抗氧化物，谷胱甘肽。
果然，研究者发现携带IDH1突变的细胞中，Nrf2转录活性提高了2-3倍，其下游与抗氧化有关的基因，例如GCLC、GCLM、SLC7A11、NQO1等都非常活跃，说明Nrf2调控的抗氧化通路明显被激活了。
值得注意的是，其中SLC7A11上调得最明显，与IDH1正常的细胞相比，表达水平高了7倍！
这个SLC7A11，不出所料，就是细胞从头合成谷胱甘肽的关键！正是因为SLC7A11的存在，IDH1突变细胞才免于凋亡。
沉默SLC7A11使得细胞大量凋亡
现在轮到雷公藤甲素登场了。雷公藤甲素是一种环氧二萜内酯化合物，能在纳摩尔水平上表现出强大的转录抑制活性。比较令人惊喜的是，研究者们发现受雷公藤甲素抑制的基因们，竟然大量与Nrf2的下游基因重合。没错，包括SLC7A11。
接下来就非常顺理成章啦。通过雷公藤甲素，Nrf2介导的谷胱甘肽合成被抑制，IDH1突变细胞内升高的ROS无人应对，逐渐导致了DNA和脂质等大分子的氧化损伤，并最终带来细胞凋亡。
这种作用对IDH1突变细胞选择性很高，施用雷公藤甲素之后，IDH1突变细胞的增殖减少了75%，而正常细胞几乎没有观察到影响。
正常细胞（左）几乎不受影响
在异种移植的小鼠模型中，雷公藤甲素的施用也大大延长了小鼠的生存期。
小鼠生存期大大延长
这项研究的局限性在于，雷公藤甲素对Nrf2的抑制机制尚且没有完全搞清楚，不良反应以及对血脑屏障的渗透能力也需要进一步研究。期待快快搞清楚这些问题，让它走上临床应用吧！
参考资料：
[1]https://www.pnas.org/content/117/18/9964
本文作者 | 代丝雨