肝转移性胰管腺癌（PDAC）形成的免疫抑制微环境对于逃避免疫破坏的肿瘤细胞至关重要。中性粒细胞是转移性肿瘤微环境的重要组成部分，并表现出异质性。但是，PDAC肝转移中嗜中性粒细胞的具体表型，功能和调节机制仍然未知。
2021年1月8日，上海交通大学张志刚，张雪莉，孙勇伟及蒋书恒共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Identification of a subset of immunosuppressive P2RX1-negative neutrophils in pancreatic cancer liver metastasis”的研究论文，该研究显示P2RX1阴性嗜中性粒细胞的子集在临床和小鼠PDAC肝转移中积累。小鼠PDAC肝转移浸润的中性粒细胞的RNA测序表明，缺乏P2RX1的中性粒细胞表达的免疫抑制分子（包括PD-L1）水平提高，并且线粒体代谢增强。
从机制上讲，转录因子Nrf2在缺乏P2RX1的中性粒细胞中上调，并与PD-L1表达和代谢重编程有关。抗PD-1中和抗体足以破坏P2RX1缺陷中性粒细胞对OVA激活的OT1 CD8 + T细胞的免疫抑制作用。因此，该研究揭示了转移性PDAC肿瘤通过积累免疫抑制性P2RX1阴性中性粒细胞的子集逃避抗肿瘤免疫的机制。
胰腺导管腺癌（PDAC）是癌症死亡的第四大最常见原因，其5年生存率为8％。PDAC仍然是最致命的癌症之一，部分原因是其具有侵略性的转移特性。肝脏是PDAC远处转移的最常见部位，超过一半的PDAC患者被诊断出患有肝转移。全基因组测序研究表明，原发性和转移性肿瘤之间的遗传异质性有限，PDAC驱动基因（包括KRAS，TP53和SMAD43）的突变非常明显。但是，在比较包含微环境组织的原发性和转移性肿瘤的转录组数据时，未发现主要差异。基因组改变的获得并不能完全解释肝转移的过程，这不仅可能受肿瘤细胞的影响，而且还可能受肿瘤微环境的影响。
PDAC具有非免疫原性，其特点是肿瘤形成的肿瘤微环境低，具有大量成纤维细胞和细胞外基质沉积。尽管也发现肝脏转移灶具有相似的增生基质，但最近的研究发现转移性肿瘤微环境具有相对丰富的免疫细胞浸润。因此，形成免疫抑制性微环境是转移性肿瘤规避抗肿瘤免疫力并定居异物组织的关键步骤。在原发性肿瘤部位的免疫抑制微环境已经研究了数十年。但是，关于转移性肿瘤如何介导肝脏局部免疫微环境的了解还很少。
长期以来，嗜中性粒细胞被视为一种均质细胞群，构成了抵御入侵病原体的第一道防线。最近，越来越多的证据表明嗜中性粒细胞在肿瘤微环境中起着至关重要的作用，具有抑癌和促肿瘤作用。但是，表征这种异质性的具体表型和机制仍不清楚。
细胞外核苷酸（尤其是ATP）和腺苷（ADO）是肿瘤微环境的主要生化成分。通过激活肿瘤嘌呤能的P2-和P1-受体，细胞外嘌呤直接促进肿瘤的生长。此外，宿主免疫细胞表达丰富的P2-和P1-受体，细胞外嘌呤对于介导免疫细胞的运输和免疫表型至关重要。嘌呤能受体P2RX1是ATP门控的离子通道，参与平滑肌的收缩和免疫力。
在这项工作中，确定了在PDAC肝转移中动员并募集的P2RX1阴性（P2RX1-）中性粒细胞的子集。P2RX1缺乏症会影响中性粒细胞这一亚群的免疫抑制性质，并促进PDAC肝转移。进一步的研究表明，抗炎转录因子Nrf2的上调活性有助于产生P2RX1-中性粒细胞的免疫抑制表型。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-20447-y