背景
多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的生殖内分泌疾病之一，其主要特征为高雄激素血症和持续无排卵。该综合征伴随着的代谢改变和炎症增加对约74%的妇女的卵母细胞质量和生育能力产生负面影响。
卵母细胞与端粒的关系
有研究表明：卵母细胞生长发育过程中端粒缩短与生殖衰老和不孕有关。多囊卵巢综合征（PCOS）患者中的白细胞端粒更易缩短。在辅助生殖治疗（ART）的控制性卵巢过度刺激（COH）过程中，PCOS患者由于反应加剧而产生大量卵泡，由于它们在大小和成熟程度上不均匀，进而影响了未成熟卵母细胞的质量和回收率。
颗粒细胞和卵丘细胞被认为是卵母细胞质量和能力的标志物，它们在胚胎发育初期起辅助作用。与未成熟卵母细胞相比，成熟卵母细胞的卵丘细胞端粒长度更长，并且端粒长度长颗粒细胞相对应的卵形成的胚胎质量更好。在卵泡发育过程中保持端粒的长度对于卵母细胞的成熟和能力以及早期胚胎的发育至关重要。
多囊卵巢综合征（PCOS）患者卵母细胞和颗粒细胞活性氧（ROS）水平的升高通过氧化应激损伤DNA，导致基因组不稳定，从而导致细胞衰老或凋亡。而性激素（如雄激素和雌激素）的端粒酶的表达量和活性较高，这与端粒侵蚀减少有关。（Tip：端粒维持的主要机制是基于端粒酶活性，这是一种特殊的酶复合物，能够在染色体末端添加TTAGGG重复序列）。
最近有一项研究试图验证PCOS对未成熟卵母细胞和卵丘细胞端粒长度和端粒酶活性的影响。
该研究征集了43名患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性和67名月经周期正常的女性（对照组），并对其人体测量、生化和激素特性进行了评价。用实时荧光定量PCR法测定生发泡期（GV）、中期（MI）卵母细胞、未成熟卵母细胞（CCI）、成熟卵母细胞（CCM）和白细胞的端粒长度，通过端粒重复扩增方案（TRAP）测量卵丘细胞和卵母细胞的端粒酶活性。采用多元线性回归模型，验证年龄、体重指数、胰岛素、CRP、同型半胱氨酸、睾酮、FAI、雄烯二酮等变量对CCI和CCM端粒酶活性及白细胞、CCI、CCM和GV卵母细胞端粒长度的影响进行了统计分析。
结果显示：PCOS组的体重和BMI以及黄体生成素（LH）、雌二醇、胰岛素、睾酮和雄烯二酮的激素浓度均升高；对照组仅卵泡刺激素（FSH）升高。PCOS患者游离雄激素指数（FAI）（p<0.0001）和CRP（p=0.003）明显高于对照组。催乳素和同型半胱氨酸在各组之间没有差异（表1）。
表1：对照组和多囊卵巢综合征组妇女的人体测量和生化数据
图片修改自：Daiana C C Pedroso et al. Reprod Sci. 2020.
CCI（PCOS1.l6±0.56；对照1.58±0.33）和CCM（PCOS 1.61±0.47；对照1.7±0.43）（图1a）以及GV（PCOS 0.32±0.27；对照0.17±0.19）和MI（PCOS 0.37±0.34；对照0.19±0.19）（图1b）卵母细胞的端粒长度在PCOS组和对照组之间没有差异。多囊卵巢综合征组的白细胞端粒长度较对照组短（1.33±0.66）（1.64±0.57）（p=0.025）（图1c）。研究了混杂变量（年龄、BMI、胰岛素、CRP、同型半胱氨酸、睾酮、FAI和雄烯二酮等）对多囊卵巢综合征组和对照组中观察到的白细胞端粒长度的差异无影响。
图1：多囊卵巢综合征（PCOS）的未成熟卵母细胞（CCI）和成熟卵母细胞（CCM）（a），以及在生发泡期（GV）和中期（MI）卵母细胞（b）的端粒长度无明显差异。与对照组相比，多囊卵巢综合征患者白细胞端粒长度减少（c）。
图片修改自：Daiana C C Pedroso et al. Reprod Sci. 2020.
尽管卵丘细胞或卵母细胞的端粒测量结果没有差异，但多囊卵巢综合征组的CCI和CCM的端粒酶活性高于对照组（图2a）。相反，两组间GV和MI卵母细胞的端粒酶活性没有差异（图2b）。
图2：多囊卵巢综合征的未成熟卵母细胞（CCI）卵丘细胞和成熟卵母细胞（CCM）卵丘细胞端粒酶活性增高（a）；但生发泡期（GV）和中期（MI）卵母细胞与对照组（b）无明显差异。
图片修改自：Daiana C C Pedroso et al. Reprod Sci. 2020.
睾酮、雄烯二酮和FAI变量不影响白细胞、CCI、CCM和GV卵母细胞的端粒长度，但雄烯二酮和FAI分别对CCI和CCM的端粒酶活性产生积极影响，提示PCOS高雄激素血症可影响该细胞系端粒酶活性。胰岛素对白细胞、CCI和CCM的端粒长度无影响，但对CCI端粒酶活性有负面影响。因此，端粒酶活性的增加在生殖水平上起到保护作用，以防止端粒磨损。
该实验结果表明：PCOS妇女生殖细胞（如CCI、CCM、VG和MII卵母细胞）的端粒长度未改变，但白细胞的端粒长度在增加。另外，CCI和CCM中端粒酶活性的增加可能是PCOS妇女维持生殖水平端粒长度的必要条件。总而言之，PCOS的代谢紊乱和促炎症状态会损害卵母细胞的能力和胚胎的发育，但由于PCOS的多因素和异质性特点以及种族人群不同，环境因素与基因型和表型表达相互作用的不同，PCOS的临床表现可能因国家或地区而异。因此，需进一步研究不同表型和不同种族的PCOS，才有助于更好地理解端粒生物学的机制。
参考文献
Pedroso DCC, Santana VP, Donaires FS, et al.Telomere Length and Telomerase Activity in Immature Oocytes and Cumulus Cellsof Women with Polycystic Ovary Syndrome [published online ahead of print, 2020Jan 6]. Reprod Sci. 2020;10.1007/s43032-019-00120-6.doi:10.1007/s43032-019-00120-6.
[--END--]