Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS或早衰症）通常是由LMNA（编码核纤层蛋白A的基因）中显性C•G到T•A负突变（c.1824 C> T；p.G608G），引起的这种突变导致RNA错剪，产生早老蛋白，这是一种有毒蛋白，可引起快速衰老，并将早衰儿童的寿命缩短至大约14岁。腺嘌呤碱基编辑器（ABE）将A•T碱基对转化为G•C碱基对，副产物最少，无需双链DNA断裂或供体DNA模板。
2021年1月6日，博得研究所David Liu等人在Nature 在线发表题为”In vivo base editing rescues Hutchinson–Gilford progeria syndrome in mice“的研究论文，该研究描述了使用ABE直接纠正源自早衰症儿童的培养成纤维细胞和HGPS小鼠模型中的致病性HGPS突变。
从患有HGPS的儿童向成纤维细胞进行慢病毒ABE递送可导致病原体等位基因校正87％至91％，减少RNA错剪接，降低早老素水平并校正核异常。无偏脱靶DNA和RNA编辑分析未检测到治疗后的患者来源成纤维细胞脱靶编辑。在人类LMNA c.1824 C> T等位基因纯合子的转基因小鼠中，一次眶后注射编码ABE的腺相关病毒9（AAV9）可以对病原性突变进行实质性，持久的校正，恢复正常的RNA剪接并降低早老蛋白的水平。体内碱基编辑挽救了小鼠的血管病理，保留了血管平滑肌细胞计数并防止了外膜纤维化。在产后第14天单次注射表达ABE的AAV9可以改善活力，并将小鼠的平均寿命从215天延长至510天。这些发现表明，通过直接纠正其根本原因，体内碱基编辑作为HGPS和其他遗传疾病的可能治疗方法的潜力。
截至撰稿前，张锋，David Liu等人的Editas Medicine公司的股票直线上涨，涨幅达到了近10%，市值增加了40亿人民币。
Hutchinson–Gilford早衰综合征（HGPS或早衰）是一种以衰老加速为特征的罕见遗传病。在超过90％的HGPS患者中，该疾病是由lamin A（LMNA）基因中的单个从头突变（c.1824 C> T；p.G608G）引起的。这种突变增强了外显子11中一个隐秘的剪接位点，导致错误剪接事件，使层粘连蛋白A蛋白丢失了50个氨基酸。这种被截断的蛋白（称为早老蛋白）缺少ZMPSTE24的蛋白水解切割位点，ZMPSTE24可以切割野生型前纤层蛋白A1的法尼基化C末端。
早老蛋白蛋白损害核结构和功能，最终导致过早衰老和细胞死亡。致病突变是显性负突变，因此等位基因的一个拷贝足以引起早衰。心血管疾病的特征是过早的动脉粥样硬化，血管平滑肌细胞（VSMC）丢失和血管僵硬，是早衰儿童的主要死亡原因，其平均寿命约为14岁。尽管治疗早衰的策略（例如全面抑制蛋白法呢基化作用）可以为患者带来益处，但尚未见任何方法可以直接逆转引起HGPS的突变。
早老蛋白的显性负性功能对通过基因扩增或基因破坏策略治疗HGPS提出了挑战。野生型LMNA的过表达不能挽救细胞表型。尽管已经报道了CRISPR–Cas9介导的致病等位基因的遗传破坏，改善了早衰症小鼠模型中的表型，但产物的多样性以及破坏的LMNA等位基因与致病性等位基因仅在一个碱基对上存在差异，给治疗早衰的基因破坏策略的临床翻译带来了挑战。
碱基编辑器可直接转换目标碱基对而无需产生双链DNA断裂。胞嘧啶碱基编辑器（CBE）将C•G转换为T•A，而腺嘌呤碱基编辑器（ABEs）将A•T转换为G•C。基础编辑器在许多有丝分裂和有丝分裂后的细胞类型以及各种各样的生物中起作用。ABE使用实验室进化的脱氧腺苷脱氨酶在Cas蛋白指定的基因座中约4-5个核苷酸的小窗口内将腺嘌呤转化为肌苷，并诱导细胞用胞嘧啶替代互补的胸腺嘧啶刺激未编辑链的修复。
在这里，该研究报告了ABE介导的对HGPS患儿衍生的成纤维细胞中LMNA c.1824 C> T突变的纠正，并且在小鼠模型中，小鼠包含两个基因组整合的人类LMNA c.1824 C> T早衰等位基因。在培养的患者来源的细胞中，观察到了有效的（约90％）基因组DNA校正，可改善LMNA转录物的致病性错接，减少早老蛋白的丰度并恢复正常的核形态。
当通过眶后注射治疗相关剂量的编码ABE和单向导RNA（sgRNA）的AAV9将其递送到人类早衰的小鼠模型中时，ABE纠正了小鼠各个组织中的LMNA c.1824 C> T等位基因。与注射生理盐水的对照组相比，出生后第14天（P14）治疗的小鼠血管疾病显著改善，主动脉VSMC计数和外膜纤维化与野生型小鼠没有区别。用ABE治疗的早衰小鼠的中位寿命比注射盐水的对照组高2.4倍。这些发现表明，HGPS的潜在治疗策略可直接纠正体内的致病突变，并将为碱基编辑器在其他遗传疾病的治疗中的应用提供参考。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03086-7