随着经济发展和人们生活水平的提高，如今，肥胖已成为全球性的健康问题。据世界卫生组织（WHO）统计，全球有近20亿人超重或肥胖，从1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年因超重或肥胖导致的死亡高达280万。
据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020）》指出，我国成年居民超重肥胖超过50%，6～17岁的儿童青少年接近20%，6岁以下的儿童达到10%。所以可以用超重肥胖上升速度较快、流行水平较高、全人群均受影响来描述当前人群的超重肥胖形势。
同时，许多研究表明，肥胖与十多种癌症的发病风险增加和预后及生存率降低有关。
多年来，科学家们已经识别出驱动肿瘤生长的肥胖相关的过程，比如代谢改变和慢性炎症等，但他们并未详细阐明肥胖和癌症之间的具体相互作用。
2020年12月9日，哈佛医学院的研究人员在国际顶刊《Cell》（《细胞》）上在线发表了题为" Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity （肥胖影响肿瘤微环境中的代谢，抑制抗肿瘤免疫）"的研究，表明高脂肪饮食导致的肥胖，使癌细胞在与免疫细胞争夺代谢“燃料”的战斗中胜出，肥胖会损害免疫细胞功能，加速肿瘤生长 。
肥胖导致肿瘤中的CD8+ T细胞能源供应不足
为了阐明肥胖和癌症之间的具体相互作用，研究人员给予患有不同类型癌症小鼠正常或高脂肪饮食，随后观察肿瘤微环境中存在的不同细胞类型和分子类型。
研究者发现，高脂饮食会导致小鼠肥胖，而高脂饮食诱导的肥胖损害了肿瘤微环境中的CD8+T细胞，加速肿瘤生长。
青色为肿瘤组织，红色为CD8+T细胞
实验结果表明，饮食相关的肿瘤生长差异会特异性地依赖于CD8+ T细胞的活性，CD8+ T细胞是一种能够靶向并杀死癌细胞的免疫细胞。如果CD8+ T细胞能通过实验性方法在小鼠体内被消除，饮食或许就不会影响肿瘤的生长。
引人注目的是，高脂饮食减少了肿瘤微环境中CD8+T细胞的存在，而不会减少人体其他部位的CD8+T细胞。而肿瘤中的残存的CD8+T细胞则不那么健壮，分裂得更慢，并具有活性降低的标志。但是，把这些细胞分离并在实验室条件下生长时，它们又具有正常的活性，这表明是肿瘤中的某些物质削弱了CD8+T细胞的功能。
高脂肪饮食抑制了肿瘤内CD8+T细胞的增值和活性
研究还表明，在高脂肪饮食状况下，癌细胞或会根据脂肪供应的变化来进行调整。癌细胞能重编程自身的代谢来增加脂肪的摄入和利用，而CD8+ T细胞则不会，最终导致肿瘤微环境中某些脂肪酸被耗尽，使得CD8+T细胞无法获得这种必需的能量来源。
研究者Ringel说过，脂肪酸的反常消耗是这项研究最令人惊讶的发现之一，这说明肥胖和全身代谢会改变肿瘤中不同细胞利用燃料的方式。
PHD3蛋白有望作为治疗性靶点
值得关注的是PHD3，一种在正常细胞中被证明可以抑制过度脂肪代谢的蛋白质。与正常环境相比，肥胖环境下癌细胞的PHD3表达明显降低。当研究人员迫使肿瘤细胞过度表达PHD时，他们发现这降低了肥胖老鼠体内肿瘤吸收脂肪的能力。它还恢复了肿瘤微环境中关键的游离脂肪酸的可用性。
PHD3表达的增加在很大程度上逆转了高脂饮食对肿瘤免疫细胞功能的负面影响。与低PHD3的肿瘤相比，高PHD3的肿瘤在肥胖小鼠中的生长较慢，这是CD8+ T细胞活性增加的直接结果。在缺少CD8+ T细胞的肥胖小鼠中，肿瘤生长不受PHD3表达差异的影响。
增加肿瘤细胞中 PHD3 的表达，可提高CD8+ T活性，抑制肿瘤生长
研究小组还分析了人类肿瘤数据库，发现PHD3低表达与免疫“冷”肿瘤相关，即免疫细胞数量较少。作者说，这种联系表明，肿瘤脂肪代谢在人类疾病中扮演着重要角色，肥胖降低了多种癌症的抗肿瘤免疫。
总的来说，研究结果为更好地理解肥胖如何影响癌症以及患者代谢对治疗结果的影响奠定了基础。令人惊喜的是研究团队发现了一个名为PHD3的蛋白，PHD3蛋白能够抑制过度脂肪代谢，过表达PHD3蛋白能够有效逆转高脂饮食对肿瘤免疫细胞的抑制，有望成为治疗癌症的新靶点。
虽然说PHD3是否是最好的治疗靶点还为时过早，但这一发现为通过其代谢弱点来对抗癌症的新策略打开了大门。
世卫组织指出癌症已经成为全球第2大死亡原因，在未来20年中，全球癌症例数可能会增加60%。人类攻克癌症之路任重道远，但曙光在前，未来的新研究新药品值得关注。本号将持续关注全球癌症诊疗相关内容最新科技进展并第一时间分享给大家，欢迎持续关注！
参考资料：
https://www.bioon.com/article/6782239.html
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