我国慢性病患者逐年猛增，严重消耗医疗资源，其中以类风湿关节炎（RA），强直性脊柱炎（AS）为代表的慢性炎症性关节病被世界卫生组织认定为全球十大慢性疾病，其特征为病程漫长，病情反复，关节畸形及功能丧失，多脏器受累等，具有很高的致残率、致死率，给患者带来了巨大的经济、身体及精神负担，其社会危害远高于高血压、糖尿病等。
注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（商品名：益赛普）于2005年在中国上市，至今已15年，是我国最早上市的TNF-α抑制剂，共获批RA、AS、Ps三个适应证，为国内外临床指南一致推荐的一线生物制剂，拥有超45万以上的患者人群使用经验，揭开风湿临床治疗新篇章，为风湿患者带来希望。
融合蛋白类TNFi，稳定持久，助跑RA和AS慢病马拉松“全程达标”
炎症性关节病的慢病管理犹如一场马拉松，强调全程管理，RA及AS疾病大体皆可分为诱导期、缓解维持期、降阶梯治疗期，重新审视各期治疗策略与目标同样重要（图1），“诱导期快速起效”，“维持期安全持久依从性”，“降阶梯治疗有效减停无药缓解”，为患者回归社会带来希望。
图1 各阶段治疗策略与目标
本文聚焦益赛普“持久达标”这一作用优势，探秘益赛普如何马拉松后程发力即在缓解维持期和降阶梯治疗期提供持久稳定的疗效，为患者带来最大获益。
融合蛋白类TNFi独特的分子结构，不易诱导中和性抗体产生
药物免疫原性是指因药物本身含有独特的序列可触发机体的免疫应答，进而产生针对药物本身的抗体即抗药物抗体（ADA），包括中和性抗体和非中和性抗体。中和性抗体影响长期使用临床疗效，非中和性抗体较少影响临床疗效。
不同TNF抑制剂产生的抗药抗体类型不同（图2），归因于不同的分子结构，单抗类TNF抑制剂高变区（CDR区）免疫原性强，其抗原决定簇可被自身免疫系统识别，相应产生结合功能位点的中和性抗体。而融合蛋白由人II型TNF受体的细胞外配体与人IgG1的Fc片段基因重组而成，均为人源化片段，受体部分无抗原决定簇，无免疫原性，Fc片段及铰链区均有较弱的免疫原性，产生结合非功能位点的非中和性抗体。
图2 TNF抑制剂及产生药物抗体机制
持续缓解期，益赛普疗效稳定，可实现持久临床缓解
（1）融合蛋白类TNFi不产生抗药物抗体，持久临床缓解优于单抗类TNF-a抑制剂
一项多中心、非干预的真实世界研究，对比单抗类TNF抑制剂，依那西普不产生抗药物抗体，患者临床缓解率最高，为53.8%（图3）。
图3 抗药物抗体的发生及其对临床预后的影响（n=595）
纳入接受生物制剂6～24个月的595例RA患者（益赛普组n=200，阿达木单抗n=199，英夫利西单抗组n=196），探讨各组患者抗药物抗体的发生情况及与临床预后的关系
（2）融合蛋白类TNFi治疗RA，AS可长期维持患者高应答率
针对RA患者的长期扩展研究，随访11年时，早期RA患者ACR20/50/70应答率分别为77%，52%和38%；长期RA患者ACR20/50/70应答率分别为71%，51%和24%（图4）。
图4 RA患者的长期扩展研究结果（n＝558）
随机、双盲、开放标签、长期扩展性研究，纳入558例早期RA患者，随访11年时，评估益赛普长期安全性和疗效
针对AS患者的长期扩展研究，第192周时，益赛普组ASAS20应答率为81%，ASAS40应答率为69%（图5）。
图5 AS患者的长期扩展研究结果（n＝257）
益赛普与安慰剂的随机对照试验（0~24周）的AS患者，192周的开放标长期拓展性研究
降阶梯治疗，融合蛋白类TNFi助力长期达标，安全减量的优选方案
（1）PRESERVE研究结果融合蛋白类TNFi是RA安全减量的优选方案
PRESERVE研究是第一个评估中度RA患者经依那西普+甲氨蝶呤（MTX）联合治疗后，依那西普减量或撤停能否维持LDA的随机对照临床试验，涉及欧洲、亚洲、拉美洲、澳大利亚等80个临床中心，纳入中度RA患者834例。
依那西普+MTX治疗36周后，再减量或撤停依那西普治疗52周发现：依那西普剂半量可良好维持LDA和缓解（LDA：79.1%；缓解：60.2%），依那西普治疗36周后，42.6%的患者可停药并维持LDA（图6）。
《中国专家组关于TNF-a拮抗剂依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的建议》基于PRESERVE研究结果，在降阶梯治疗阶段推荐使用依那西普减量维持方案。
图6 PRESERVE研究结果
（2）融合蛋白类TNFi剂量不用调整，且疗效稳定，显著优于单抗类TNF抑制剂
一项评价TNF抑制剂患者用药剂量研究，纳入739例RA患者（依那西普n=319、阿达木单抗n=313、英夫利昔单抗n=107），连续治疗18个月后，为维持疗效，阿达木单抗组和英夫利昔单抗组增加用药剂量患者比例分别为10%和35%，均显著高于依那西普组（P＜0.01）。
长期治疗RA，AS，PsA，融合蛋白类TNFi药物保留率高，患者依从性好
针对RA、AS和银屑病关节炎（PsA）患者的10年药物保留率研究，随访10年后，依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗的药物保留率估计比例分别为56.1%、23.5%和28.3%，依那西普的10年药物保留率显著高于英夫利昔单抗和阿达木单抗（p<0.0001）（图6）。
图7 RA、AS和PsA患者的长期药物保留率研究结果（n=951）
纳入951例（607例RA，188例AS和156例PsA），其中225例益赛普，262例阿达木单抗，464例英夫利西单抗
结语
益赛普独特分子结构，决定其不易产生中和性抗体，保证临床疗效持久稳定，真实世界中融合蛋白类TNF抑制剂，同样也较单抗类TNFi具有较高的药物保留率（图7），中国风湿临床具有连续多年的使用经验，常作为患者减量方案的第一选择，拥有广泛的优势人群，此外其安全性也是融合蛋白特有的优势，适合伴结核感染高风险、肝病、心血管及糖尿病倾向等共病的风湿人群较优的临床选择！
三生制药秉承“珍爱生命、关注生存、创造生活”的理念，立足“让创新抗体药触手可及”的企业愿景，近期益赛普主动全国范围内下调超50%价格，继续恪守为广大风湿患者解除病痛的高级使命。益赛普风雨兼程，一路相伴，扎根风湿领域15年，服务风湿患者15年，未来将继续为风湿病学科领域发展贡献力量。