表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最为关键的一种驱动基因及治疗靶点。
随着研究的不断深入，诸如吉非替尼或厄洛替尼等第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）横空出世，成为了EGFR突变阳性NSCLC患者的首选一线治疗药物。
然而，EGFR-TKIs的耐药问题却令人非常棘手，也导致了疾病的进展。那么，对于EGFR突变阳性的NSCLC患者而言，EGFR-TKIs耐药后应如何进一步治疗呢？欲知详情，且看下文……
1.EGFR-TKIs耐药机制有哪些？
基于目前的研究而言，在分子层面上，EGFR-TKIs耐药的机制主要包括几种：
①EGFR通路出现了二次基因突变，最常见的为EGFR 20外显子T790M突变，约占耐药患者中的50%左右。
②旁路或下游通路的激活，重要的包括MET基因扩增、Her2基因扩增等。
③组织学类型或表型发生转化，例如腺癌向小细胞癌转化、上皮细胞向间叶细胞转化等。
随着二代测序（NGS）和液体活检（ctDNA）等技术的不断发展，EGFR-TKIs耐药后的分子机制检测得到了越来越广泛的开展，因此针对耐药分子机制的治疗手段也越来越成熟。
2.针对于T790M突变的治疗策略及临床进展
T790M突变是指EGFR的20号外显子第790位点上的苏氨酸被蛋氨酸所取代（T790M），从而增强了ATP与EGFR-TK结合域的亲和力，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。
值得指出的是，T790M突变是最为重要的EGFR-TKIs耐药机制，研究表明T790M突变存在于50%～60% EGFR-TKIs治疗后的患者中。
那么如何治疗T790M突变的NSCLC患者呢？
奥希替尼（Osimertinib）
奥希替尼是一类第三代EGFR-TKI，体外研究表明奥希替尼与T790M突变的EGFR亲和力是野生型的200倍，因此它能高效地抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。
AURA2是一项II期、开放标签的单臂研究，共纳入210例EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的T790M突变阳性的NSCLC患者，给予奥希替尼80mg每日1次口服直到疾病再次进展，主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点指标包括安全性等。
经过中位随访13个月后结果显示：
①140例患者达到了客观缓解率（占70%），其中6例（3%）患者达完全缓解（CR），另外134例（67%）患者达到部分缓解（PR）。
② 对所有210例患者进行生存分析发现，奥希替尼带来的中位无进展生存期（PFS）可达到9.9月（见下图）。
此外，AURA-3是一项国际、随机、开放标签的III期临床研究，该研究在AURA-2的基础上进一步扩大了患者样本量，共纳入了419例T790M突变的NSCLC患者，并且以2:1比例分别接受奥希替尼80mg每日一次口服、培美曲塞500mg/m2+铂类化疗方案的治疗。
该研究的结果显示：
①在客观缓解率（ORR）方面，奥希替尼组及培美曲塞+铂类化疗组分别为71% vs 31%（OR=5.39, 95%CI:3.47-8.48, p<0.001），前者具有显著的优势。
②在中位无进展生存（PFS）方面，奥希替尼组同样明显优于培美曲塞+铂类化疗组，分别为10.1月 vs 4.4月（HR=0.3,95%CI:0.23-0.41, p<0.001）。③并且对于存在脑转移的NSCLC患者而言，奥希替尼组也具有显著的生存优势，其中位PFS可达8.5月，明显优于培美曲塞+铂类化疗组的4.2月（HR=0.32, 95%CI:0.21-0.49, p<0.001）。详见下图A和B。
罗西替尼（rociletinib）
罗西替尼是一类口服的、不可逆性、靶向共价抑制剂，能够有效抑制激活突变和T790耐药突变，使野生型EGFR信号闲置，对于T790M突变的NSCLC患者治疗具有较好的疗效及前景。
Sequist教授等在I期TIGER-X试验中对rociletinib在治疗既往接受过抗EGFR治疗的晚期或复发性NSCLC患者的疗效、安全性等方面进行评估，其观察到客观缓解率（ORR）可达59%。
但需要指出的是，当rociletinib进入更大中心、更多样本量的II期研究时，其疗效并未达到预期的60%左右，而是仅为30%。因此罗西替尼遭到了FDA肿瘤药物咨询委员会的投票反对。
3.针对于MET基因扩增的治疗策略及临床进展
c-MET是肝细胞生长因子（HGF）天然的特异性受体，并具有酪氨酸激酶的活性，c-MET在被配体激活后能介导细胞的信号传递，是细胞增殖、分化及迁徙的重要调节因素。
在肿瘤的发生中，c-MET影响着肿瘤细胞间的相互作用，参与基质粘附、细胞迁徙、肿瘤侵袭及血管生成等。
随着分子生物学的不断发展及研究的深入，MET扩增作为另一耐药机制逐渐进入大家的视野。
MET扩增占第一代 EGFR-TKIs耐药机制的5%~22%。如何治疗MET基因扩增的NSCLC患者？MET信号通路激活的特异性抑制剂成为关键。
克唑替尼（Crizotinib）
克唑替尼是目前唯一同时获批ALK和ROS-1两个靶点的非小细胞肺癌（NSCLC）靶向药物，是一种以ALK、ROS-1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂。
1. 早期研究展现前景
2015年ASCO年会上报告了一项回顾性研究的结果，EGFR-TKI耐药后MET蛋白过表达的患者接受吉非替尼联合克唑替尼治疗，ORR为45.5%。疾病控制率（DCR） 为54.5%。
2. II期研究结果不甚乐观
在2019年，Annals of Oncology公布了II期AcSé研究的最新数据，该研究将入组患者根据基因改变情况分为3组：c-MET扩增（≥6个拷贝数）、c-MET突变和ROS-1重排，所有患者均接受克唑替尼（每次250mg，每日2次）治疗，旨在评估克唑替尼治疗ROS-1阳性和c-MET阳性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性。
试验结果表明：
①在MET扩增的NSCL患者（n=25，中位治疗线数为3）中，2周期克唑替尼治疗的客观缓解率（ORR）并不十分理想，仅有16%。不过，需要指出的是，ORR随克唑替尼给药周期的延长，也得到一定提升，4周期给药后的最佳总反应率（BOR）达到32%，疾病控制率（DCR）达到52%。这类患者的中位无进展生存（PFS）为3.2个月，中位总生存时间（OS）为7.7个月。
②对于MET突变组（n=28，其中25例为MET 14外显子跳跃突变，中位治疗线数为1），克唑替尼2周期给药组ORR仅为10.7%，同样的，延长克唑替尼给药周期到4周，BOR上升到36%，DCR达到39%。这类患者的中位PFS为2.4个月，中位OS为8.1个月，详见下表。
AcSé研究的II期结果表明，克唑替尼在MET扩增和MET-突变NSCLC患者中未能达到主要终点，并且结果不支持在这些队列中使用克唑替尼。
4.针对组织学类型改变的治疗策略
肿瘤细胞组织学类型改变已被证明为EGFR-TKIs获得性耐药的原因之一，主要包括上皮间质转化（EMT）和小细胞转化两种，分子机制暂时不明确。
EGFR-TKIs耐药后发现小细胞转化的患者，通常仍保留原有的EGFR敏感突变，这类患者可能从针对小细胞肺癌的标准化疗中获益。
小结：
对于EGFR-TKIs治疗后出现耐药的晚期NSCLC患者而言，克服耐药的治疗是一个值得深入研究的临床问题。
目前的研究主要集中于T790M突变及MET扩增两大方向，虽然取得了一定的进展，但总体生存及预后仍不容乐观。
随着分子生物学技术的不断提升，耐药的分子机制将不断趋于明确，针对于耐药靶点的靶向药陆续进入临床试验，会带来EGFR-TKIs耐药治疗的新突破。