供稿：张雨侬（在读硕士）
审核：陆小云
编辑：张章
一、蛋白酪氨酸磷酸酶与SHP2
目前发现 107 个蛋白磷酸酶亚家族，可以分为如下 4 类：蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosinephosphatases，PTPs）、金属离子依赖性蛋白磷酸酶（metal-dependent protein phosphatases，PPMs）、磷蛋白磷酸酶（phosphoprotein phosphatases，PPPs）以及卤酸脱卤型磷酸酶（phosphatases of the haloaciddehalogenases，HAD 磷酸酶），其中 PPMs 和 PPPs属于蛋白丝 / 苏氨酸磷酸酶，HAD 磷酸酶中除了缺眼蛋白家族（eyes absent family of proteins，Eya）属于酪氨酸磷酸酶以外，其余已知的均为丝/苏氨酸磷酸酶。
信号蛋白中酪氨酸的磷酸化状态在许多正常细胞过程的信号级联反应的起始、过程和终止中发挥决定性作用，其受蛋白酪氨酸激酶（PTK，磷酸化）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP，去磷酸化）的调节。当这两种酶的调节异常时，均会导致人类疾病的发生，包括糖尿病、癌症及自身免疫性疾病等。
酪氨酸磷酸化活性提高已成为许多癌症的标志，通常是由于PTK过度活化或/和过表达引起的，PTP通过对磷酸酪氨酸（pTyr）残基的去磷酸化，被认为是信号通路和肿瘤抑制基因产物的负调节剂，其作为肿瘤抑制因子突变致癌和致癌蛋白已在多种癌症中被发现。
从治疗干预的角度来看，这些酪氨酸磷酸化调节的蛋白由于在肿瘤中传递多种生长因子信号，已成为药物治疗的潜在靶点。许多PTK（如Bcr-Abl，c-Kit，ErbB，和EGFR）抑制剂已用于治疗癌症，然而几个靶向PTP抑制剂由于较大的脱靶毒性，靶标生物学功能的不确定性及不良药代动力学特性未得到较好的开发。
SHP（Src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase）是包含SHP1（由PTPN6编码）和SHP2（由PTPN11编码）的非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶的小型亚家族，其中SHP-2(又称Syp，PTP 1D，PTP2C, SH-PTP2，SH-PTP3)由蛋白酪氨酸磷酸酶非受体11（PTP nonreceptor 11，PTPN11）编码。
SHP1和SHP2在PTP域中具有75％的氨基酸序列相似性和61％的序列同一性（图1A：红色与粉色部分表示二者相同序列）。SHP1和SHP2具有相似的结构域排列，包括两个串联的SH2结构域（N-SH2和C-SH2），一个PTP催化结构域和一个带有两个酪氨酸磷酸化位点的C末端尾部（图1B：人SHP2结构）。因此在开发靶向SHP2药物时，解决高同源性SHP1的选择性问题尤为重要。
二、SHP2异常与肿瘤
SHP2是人类中经过充分验证的PTP癌蛋白，并且正在成为治疗癌症的重要靶标。PTPN11的功能获得性突变见于约50％的发育异常Noonan综合征（NS）病例中和超过30％的最常见的小儿白血病；种系PTPN11突变在90％的LEOPARD综合征（LS）患者中被发现；突变还发生在散发性实体瘤中，包括肺癌，结肠癌，神经母细胞瘤和黑色素瘤（下图A）。根据《癌症体细胞突变目录》（COSMIC）中精选的数据，肿瘤样本中有75.5％携带PTPN11错义突变，并在N-SH2和PTP域中更频繁地发生（下图B）。
在实体瘤中很少发现SHP2突变，而SHP2的过度激活起着至关重要的致病作用，因此通过阻断或抑制SHP2的通路激活课明显改善肿瘤治疗，其中包括（1）SHP2敲除可显着抑制肿瘤引发增殖并肿瘤细胞的维持和发展；（2）抑制SHP2可以抑制RTK驱动的癌细胞（如EGFRL858R驱动的肺腺癌，BRAF突变的结肠癌和KRAS突变的乳腺癌）的生长并增强RTK抑制剂的治疗效果；（3）阻断SHP2诱导肿瘤衰老，从而触发免疫系统清除癌细胞。
三、SHP2信号传导通路
SHP2位于细胞质中，可被RTK募集以诱导细胞信号传导，并参与多个细胞内致癌信号传导级联反应，例如Jak / STAT，PI3K / AKT，RAS / Raf / MAPK，PD-1 / PD-L1 ，以及mTOR途径（图3A）。其中将胞外信号传导到核内的关键GTP酶RAS，被SHP2调节（衔接子/支架蛋白中的酪氨酸去磷酸化）成为活化状态的GTP结合模式发挥致癌作用；另一方面，在获得性耐药中SHP2对RAS信号激活促进了信号通路的代偿性激活（如MEK的负反馈调节激活RTK，活化SHP2从而激活下游通路），在这种情况下，对SHP2的抑制作用可以消除RAS / Raf / ERK途径的重新激活，并代表一种潜在的治疗策略，作为一种新的解决RTK耐药问题的策略。
另一方面，在免疫微环境中， PD-1通过ITIM / ITSM结构域募集SHP2可以阻止T细胞通过TCR和共刺激CD28激活T细胞活化信号，从而抑制下游通路以降低肿瘤负荷，包括PI3K / AKT，RAS / Raf和磷脂酶Cγ（PLCγ）。总的来说，SHP2的抑制作用通过降低细胞因子表达和T细胞活化、增殖、存活而抑制T细胞依赖性免疫反应（下图B）。因此可以通过抑制SHP2从而恢复Th1免疫功能（主要介导细胞免疫应答）和活化T细胞，进而激活肿瘤微环境中的免疫应答，鉴于抗PD-1 / PD-L1治疗药物的成功， SHP2抑制剂与免疫检查点抑制剂联合用于癌症免疫治疗具有潜在可能性。
四、SHP2的活化与非活化构象
SHP2的催化位点被五个环包围，包括WPD，β5-β6，P，Q和pTyr环。WPD环可采用内或外构象，可能有助于底物识别；β5-β6环也表现出很高的柔韧性（图A）。当比较SHP2和SHP1之间的催化位点时，在晶体结构中发现了WPD和β5-β6环的相似迁移率（图B）。二者在PTP域中较高的序列同源性，仅催化位点外围的六个氨基酸不同（图C），因此，该结构域可能对底物的选择性起决定性作用。
A：SHP2晶体结构（PDB code 2SHP）; B：SHP1晶体结构（PDB code 3PS5）;C：SHP1/2二者结构差别（棒状模型标出）；磷酸根离子（PDB code 4GRZ）指pTyr肽中磷酸根的位置。
为了探讨抑制剂在PTP1B，SHP2和SHP2三者中的选择性，研究者比较了三者间的PTP域结构。与SHP1和SHP2相比，PTP1B仅包含采用与SHP1和SHP2中相似的折叠的PTP域。
A：PTP1B与其抑制剂5b结合模式（PDB code 5T19） B：使用PTP1B抑制剂（LZP-25，PDB code 3EB1）比较SHP1（橙色），SHP2（绿色）和PTP1B（青色）之间的PTP域结合位点，其中棒状模型为三者间不同氨基酸残基
在PTP1B中，WPD环在两个构象之间的切换（图A）调节底物结合并参与催化。与SHP1或SHP2相比，PTP1B催化位点的氨基酸保守性较低。
SHP2 自抑制构象(左PDB code 6BMV) 与活化构象(中PDB code 3B7O)
Gab1多肽与N-SH2结合结构 (右PDB code 4QSY)
图C：在非活性状态下，EF环和BG环的闭合可阻断pTyr肽的结合位点
在非活性状态下，N-SH2域仅与PTP域结合，因此EF和BG环之间的相互作用会阻断pTyr肽的结合位点，当刺激性pTyr肽与N-SH2结构域结合时，N-SH2的构象从无活性状态转变为活化状态（图C），N-SH2和PTP之间的自抑制相互作用被破坏，从而形成了催化口袋可与含有pTyr残基的底物结合。在底物中的pTyr残基结合到催化口袋之后，WPD环随后闭合以形成底物去磷酸化的催化构象。C-SH2虽然不如N-SH2与PTP结合起决定性作用，但是也有助于SHP2的底物结合特异性和提高催化活性。
补充：激活SHP2构象含有pTyr的蛋白质主要包含三类：免疫抑制受体，支架蛋白（Grb2相关的结合蛋白[Gabs]，成纤维细胞生长因子受体底物[FRS]，胰岛素 受体底物[IRS]）和受体（受体酪氨酸激酶[RTKs]，细胞因子受体）。【European Journal of Medicinal Chemistry,Volume 190,2020,112117,ISSN 0223-5234.】
PTPN11的功能获得性突变通常会改变SHP2的自抑制构象，引起PTP的过度活跃的催化活性， 至今已报道了506位的突变， 大多数位于N-SH2和PTP结构域之间的界面上（下图）。这些突变可以破坏SHP2的分子内相互作用，从而导致部分构象开放并增加催化位点对底物的结合。
SHP2自抑制结构(PDB code 5EHR)，黄色和紫色分别表示血液肿瘤和实体瘤突变氨基酸的位置映射
五、SHP2抑制剂
早期有一些天然产物被发现具有蛋白磷酸酶抑制能力，但它们均因特异性弱，生物利用度差等原因而未成药。最早，人们设计蛋白磷酸酶底物类似物来竞争蛋白磷酸酶的作用，但绝大多数都因成药性差而失败。
(来源：赢迪资本；本公众号注)
5.1．TYPE I抑制剂
早期SHP2抑制剂开发主要通过高通量或生物学筛选得到有一定活性的化合物，但是普遍缺乏选择性，其中6是第一个被鉴定为SHP2 PTP抑制剂，可抑制细胞中SHP2依赖性ERK1 / 2活化 。
通过筛选针对PTP催化裂隙外围位点的10000种天然产物的文库，隐丹参酮7能够抑制STAT3中的Tyr705磷酸化，后被结构优化成活性较优的SHP1和SHP2双重抑制剂。
17与SHP2模拟结合模式（PDB代码3ZM3）
在2008年, Klaus Hellmuth及其同事通过高通量筛选发现化合物11是首个在SHP1和PTP1B中有选择性的SHP2抑制剂，据其对接分析磺酸基被认为是pTyr模拟物，并延伸至底物结合口袋。在苯环上加上羧酸乙酯的化合物12活性得到了三倍左右的提升，但是选择性也随之降低。随后，Rademann及其同事实施的进一步修饰和优化策略提供了新颖的PHPS1衍生物，得到13-17， 17是其报告的最有效的I型SHP2抑制剂，对SHP2的特异性高于11，但无进一步的共晶结构。
Lawrence等人报告了羟吲哚衍生物18作为选择性的SHP2抑制剂，其结合模型表示芳环上延伸的集团指向PTP催化口袋，经过进一步的选择性和活性优化的得到化合物21。
尽管磺酸，羧基或硝基可以是pTyr模拟物，但这些衍生物不具有成药性，并且膜通透性和生物利用度较差；另外，底物中的pTyr不足以实现高亲和力，研究人员发现pTyr侧翼的许多残基对于底物结合必不可少，因此，设计新颖的SHP2抑制剂以同时结合到催化位点和附近保守程度较低的亚口袋可能会产生更高的活性、选择性和成药性。
基于此选择了基于吲哚的水杨酸衍生物22来模拟pTyr。
A：23与SHP2共晶（PDB code 3O5X） B：SHP2 / 23与SHP1 / JAK1AL的比对（PDB code 4GS0）C：11c-9（27的类似物）与SHP2的共晶（PDB code 4PVG）的11c-9（27的类似物）D：SHP2 / 11c-9与SHP1 / JAK1AL的比对
如上图，23的水杨酸模仿pTyr对接在结合袋中，并与PTP特征基序中pTyr、P环和WPD环的氨基酸发生延伸的相互作用，然而，当Lys364发生突变时23对SHP2抑制效果和选择性明显降低，不足以进一步开发。
2014年，同一研究小组发现了一系列新的含有水杨酸支架的SHP2抑制剂，采用基于片段的文库筛选策略将23种转化为更有效和更具选择性的SHP2抑制剂27-31。
由于23共晶中未发现三氮唑发挥结合作用，将其去除，通过在苯环上引入取代基来增强相互作用，得到27具有最佳抑制活性。其中发现27与SHP2的结合模式可能与23相似（图D11-C9与SHP2共晶），且27的噻吩集团加强了β5-β6环处与Arg362和Lys364的侧链相互作用，提高了27的效价和选择性，因此在突变体SHP2R362A和SHP2K364S的27效价分别降低了2.2倍和1.5倍。
为了克服pTyr模拟物的PTP抑制剂具有较差的生物利用度这一问题，头孢磺胺素32被筛选出作为SHP2抑制剂，具有一定的SHP1选择性，共晶结合表明32中β内酰胺环水解生成产物（即33）与SHP2催化位点结合，羧基、磺酸基与苯环都在结合中发挥了相互作用。基于此进行优化改造得到34具有更高选择性与活性。
B：SHP2与33共晶结构（PDB code 4RDD）
对于其他SHP2抑制剂，2013年就有科学家确定活性较弱的35能下调SHP2信号通路并且突变型JMML细胞系对其更敏感。2015年36作为SHP2选择性抑制剂被开发但由于对PTP1B脱靶毒性转为其抑制剂。2017年37作为小片段抑制剂被报道，但由于较差选择性与活性，及其靶标毒性未进一步确证而停止开发。
I型SHP2抑制剂中最大的问题在于PTP域催化位点的序列高度保守，且其带正电环境要求抑制剂带强负点的集团（如磺酸，羧基和硝基等）方可提高抑制剂活性与选择性，然而这些集团会带来较差的细胞通透性和口服生物利用度。
5.2、TYPE II抑制剂
基于I型SHP2抑制剂低选择性与类药性差的问题，致力于发现PTP变构候选物的公司的首席技术官兼联合创始人Geraldine Harriman表示：“解决目标磷酸酶类别的最佳方法是采用变构法。”
(来源：赢迪资本；本公众号注)
2015年，诺华（Novartis）首个报告了一系列基于吡嗪基核心的别构SHP2抑制剂（成果与2016年发表在NATURE）。通过采用高通量筛选方法，鉴定出38（SHP836）为弱别构SHP2抑制剂，对SHP2的PTP催化结构域IC50> 100μM。
38与SHP2的X射线结构表明38并非与PTP的催化口袋结合，而是与C-SH2、N-SH2和PTP域包围的隧道状口袋袋结合（图A），该隧道状变构口袋与38的结合稳定了SHP2的自抑制构象，导致pTyr底物不能进入催化位点。
A：38与SHP2结合的紧密构象X射线晶体学结构（PDB code 5EHP）
B：38与SHP2结合模式（PDB code 5EHP） C：46与SHP2结合模式（PDB code 5EHR）
经过进一步的SAR优化，得到SHP099,（46），首个高选择性并强效稳定SHP2自抑制构象。SAR明，左边苯环上相领的双氯原子被替代或位置发生改变时SHP2活性均大幅下降；当4-氨基哌啶替代哌嗪时活性提升10倍（42），同时在相同位置上引入甲基固定了氨基的构象相对活性进入纳摩尔级别；对中心骨架的改造发现吡嗪替换嘧啶活性大幅提升，提升氨基必不可少且不可引入甲基。
通过比较SHP2与38和46的共晶结构（图B和C），进一步阐明SAR的结果：哌啶上的氨基多与C-SH2和N-SH2中的三个氨基酸发生氢键作用，吡嗪不仅维持了38与Glu250的氢键结合，还新增了与Arg111的氢键作用，该氢键进一步稳定二氯苯基和Arg111之间的阳离子-π堆积相互作用，另外46的二氯苯基延伸到PTP域中Leu254，Gln257，Pro491和Gln495包围的疏水口袋中，这些相互作用力非常有助于大幅提升46的效力。
SHP099经评估对SHP2具有高选择性和体外抑制与SHP2相关通路肿瘤增殖有效（其中RAS、BRAF突变的癌细胞系对46耐药），然而SHP099（46）仅对SHP2最常见的四种突变体（SHP2D61Y，SHP2E69K，SHP2A72V和SHP2E76K）中的SHP2E76K具有较弱的稳定自抑制构象的作用，因此，诺华近几年在此基础上进一步探索和优化，并申请了专利。
诺华首先通过引入硫醚键（49）、螺环（50）和吡啶并嘧啶得到活性大幅提升的52；2019年又报道了SHP099的氨基嘧啶酮衍生物（53），螺环醚化大幅提升，再经三氟甲基吡啶取代得到具有优良的hERG选择性和药代动力学特性的55，同时肿瘤生长呈剂量依赖性降低。然而55被鉴定出具有光毒性，被进一步优化成TNO155，该化合物已进入I期临床试验。【Matthew J. LaMarche, Identification of TNO155, anAllosteric SHP2 Inhibitor for the Treatment of Cancer.Journal of MedicinalChemistry. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01170】
另外，诺华还报道了另一系列吡唑并嘧啶酮衍生物（56,58,59），引入氨基醚化螺环提升ERK磷酸化抑制活性但对hERG影响不大；骨架替换发现57对SHP2活性非常好，但是由于其高hERG毒性停止开发；然而通过对58替换环丙氨基吡啶能得到相近活性但是心脏毒性大幅降低的候选化合物59（SHP389）（下图A）。
图B：59与SHP2共晶结构（PDB code 6MDC）
在SHP099的基础上，Revolution Medicines报道了60-61，其中60（RMC-4550）是强效选择性SHP2变构抑制剂，对其他14种磷酸酶（包括SHP1和PTP1B）的IC50值> 10μM。60不仅在细胞系中诱导p-ERK水平呈剂量依赖性降低（IC50= 31 nM），还对BRAF 3型突变（RAS突变或NF1缺失）的癌症模型有效。值得注意的是，在缺乏免疫效应细胞中，60并不能抑制肿瘤生长。
为解决NSCLC中对三代EGFR抑制剂osimertinib耐药问题，德克萨斯大学MD安德森癌症中心和BridgeBio Pharma附属公司Navire Pharma的新临床前研究发现SHP2变构抑制剂IACS-13909能够克服非小细胞肺癌的多种治疗耐药，能够在体外抑制肿瘤细胞增殖并在体内引起肿瘤消退。基于此优秀的临床前结果，SHP2变构抑制剂IAC-13909已申请临床试验。 【Yuting Sun, Discovery of IACS-13909, an allosteric SHP2 inhibitor thatovercomes multiple mechanisms underlying osimertinib resistance. MD AndersonCancer Center】
Jacobio Pharmaceuticals， Relay Therapeutics， Synblia， University of Texas，Otsuka Pharmaceutical， Aray Biopharma 和 Hansoh Pharmaceutical也相继开发了新型SHP099衍生物并申请专利。
六、SHP2新变构结合位点
2018年，LaMarche及其同事报告了在SHP2中发现了两个新的变构结合位点，位于N-SH2和PTP结构域界面之间的界面，被称为门闩样口袋（latch-like sites）和凹槽样口袋（groove-like sites）（图A）。
图C:93与SHP2结合共晶（PDB code 6BMR）
通过对150万化合物库的筛选，93（SHP244）显示出对SHP2的弱抑制活性（SHP21-525 IC50 = 60μM）（图B），其与SHP099相似的方式与SHP2结合，只是位点在门闩样口袋（latch-like sites），区别于SHP099在隧道样口袋（Tunnel）。晶体结构中，93的氯苯基环没有完全填充疏水区，基于此设计了94以延伸至疏水通道，与Lys280形成氢键提高活性。虽然94中甲氧基的缺失导致95中的活性完全丧失（SHP357），但增加95酚环4位的羧基得到的96活性恢复（图B）。这里值得注意的是与单一处理相比，96增强了SHP099对SHP2的抑制活性，表明抑制剂同时结合到SHP2的隧道口袋（Tunnel）和闩锁变构口袋（Latch）中产生了协同作用共同稳定SHP2的自抑制构象。
2019年科学家通过分析潜在的变构口袋确证一个与46结合的隧道样口袋相连的更大的内部空间（图A），利用计算机对接筛选以及考虑到抑制活性和急性细胞毒性，选择变构抑制剂98（LY6）用于后续评估。
图A：使用Sitemap程序在SHP2中识别出较大的潜在变构结合位点（青色球）。
SHP2结构（PDB code 5EHR）
七、SHP2 蛋白 PROTAC降解剂
抑制剂的功效依赖于高的结合位点占有率，通常需要抑制剂的高结合亲和力以维持在靶上的长停留时间，因此，通过消除靶蛋白达到更好的功效是一种不同的药物研发思路。近年来PRTAC技术已广泛用于难以成药靶点的药物研发，今年王少萌课题组报道了首个强效选择性靶向SHP2蛋白的PROTAC降解化合物:SHP2-D26。
通过对已报道的SHP2强效变构抑制剂SHP099, SHP389及诺华优化SHP099的衍生物3进行构象模拟，研究人员设计合成了化合物4作为潜在的SHP2抑制剂，以利于随后的PROTAC SHP2降解物设计和合成。
（A）具有SHP099的复合物中SHP2的共晶体结构（PDB ID：5EHR），以及（B和C）具有4或5的复合物中SHP2的建模结构
保持便于合成降解剂的抑制剂5和VHL配体不变，通过对Linker链长及不同基团取代构效讨论，最终确定了SHP2-D26对人食管鳞癌细胞系KYSE520及白血病细胞系MV4;11中的SHP2蛋白同时在0.1μM浓度均达到95%以上的降解，且能明显抑制SHP2下游信号通路的磷酸化，效应也远强于SHP099。【J. Med. Chem. 2020, 63, 14, 7510–7528】
八、其他PTPs的变构抑制剂
除了开发靶向SHP2以外，还报道了其他多种磷酸酶的变构抑制剂，包括Wip1（101，GSK2830371），PPP1R15A（102，Sephin-1）和PTP1B（103和104）变构抑制剂。所有这些化合物均不结合至催化口袋，通过诱导磷酸酶维持对催化底物不利的构象发挥别构抑制效应。
九、进入临床的SHP2抑制剂
目前，至少有9种磷酸酶抑制剂正在临床试验中，其中5种变构抑制剂，包括JAB-3068，TNO155，RMC-4630和RLY-1971等。
JAB-3068（Jacobio）：于2019年2月首先被FDA授予用于治疗食道癌的孤儿药称号，随后于2019年5月进入IIa期临床试验，目前专注于疗效评估。
RLY-1971：今年2月，开展I期临床试验以评估其在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性，耐受性，PK和初步疗效。
RMC-4630：是另一种口服可生物利用的有效SHP2变构抑制剂，今年1月份宣布了其对KRAS突变的NSCLC患者的I期临床试验结果，观察到了初步的临床疗效，尤其是带有KRASG12C突变的患者。此外，RMC4630与MEK抑制剂cobimetinib的低剂量组合在KRASG12C NCI-H358异种移植模型中显示出协同功效，并防止了肿瘤生长，基于此目前将RMC4630和Cobimetinib（NCT03989115）结合起来的临床试验正在招募患者。
TNO155：诺华公司开发，作为晚期实体瘤的单一药物（NCT03114319）处于I期试验中。此外，将TNO155与spartalizumab（PD-1抗体）或ribociclib（CDK抑制剂）联合用于晚期实体瘤，与MRTX849（KRASG12C抑制剂）联合用于KRASG12C实体瘤，或与某些药物（ Dabrafenib / BRAF，LTT462 / ERK，trametinib / MEK，LXH254 / RAF，spartalizumab / PD-1）在临床试验中用于晚期或转移性BRAF V600大肠癌的临床试验也在进行中。
BBP-398：2020年，由BridgeBio Pharma与联拓生物合作研发的SHP2变构抑制剂BBP-398将在各种实体肿瘤（如非小型细胞癌、结肠直肠癌和胰腺癌）中研究BBP-398与其他药物组合的联合疗法。（该结构暂未公布）
十、总结与展望
SHP2是潜在的抗肿瘤靶标，但早期研发的SHP2抑制剂均因选择性差、生物利用度低等原因未能成药，SHP2变构抑制剂的开发已成为未来可期的重要策略。
尽管近年来SHP2抑制剂的研究已取得重要进展，但已报道体内有效的选择性SHP2抑制剂仍在早期临床研究中；而SHP2的新的别构位点（latch-like sites和groove-like sites）及别构口袋的发现和药物设计，以及SHP2降解剂的成药性研究仍将是未来持续需要解决的科学问题。有理由相信，未来SHP2抑制剂将会成为下一个药物研发的掘金之地，有望产生重磅炸弹级别的全新药物。
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