从纳米到宏观尺度的复杂组织特异性生理学，结合动态生物物理/生物化学刺激，启发了具有刺激响应特性的复杂水凝胶和纳米颗粒系统的设计。水凝胶和纳米颗粒结合，扩大了它们在生物医学领域的应用范围。通过简单灵活的选择不同类别的纳米材料/水凝胶，或调节纳米颗粒-水凝胶的物化相互作用，可以获得大大超出传统水凝胶的性能。
近期，来自葡萄牙阿威罗大学的JooF. Mano教授团队在Advanced Functional Materials上发表了题为“Stimuli‐Responsive Nanocomposite Hydrogels for Biomedical Applications”的综述文章，归纳总结了在构建应用导向的复杂智能系统的过程中，纳米颗粒如何助力水凝胶实现对各类刺激做出响应。
图1 纳米复合材料水凝胶
根据刺激的类型，可以分为内部刺激（即正常或患病/受伤组织的特征）和外部刺激（即热，光照，机械力，磁场或超声波）。纳米复合材料水凝胶的组装方法也可以分为四种，即：i）在纳米颗粒存在下进行水凝胶交联，ii）在交联的水凝胶模板中原位形成纳米颗粒，iii）纳米颗粒通过向内扩散并入交联的水凝胶中，iv）作为水凝胶交联剂的纳米颗粒。文章主要针对不同的刺激类型，对不同的纳米复合材料水凝胶进行了介绍。
1. 内部刺激调控下的纳米复合水凝胶
1.1 PH响应型
A)胺基官能化二氧化硅纳米颗粒与乙醛侧链两性离子聚合物通过席夫碱相互作用自组装杂化水凝胶示意图。这种水凝胶显示出固有的自愈性能和对pH变化的高度敏感性。
B)设计和组装负载有细胞来源的外体纳米囊泡的pH响应水凝胶。注射后可在酸性伤口微环境中自动释放，并显著增强再生过程和细胞外基质沉积。
图2 可注射pH响应型纳米复合水凝胶在再生医学中的应用
1.2 氧化还原响应型
图3 氧化还原响应纳米复合水凝胶
A) 共依赖纳米复合水凝胶，使用脂质体作为具有谷胱甘肽敏感键的交联剂。氧化还原敏感度的阈值可以通过使用不同的烷基或芳基连接物来调节，它们具有不同的响应动力学。通过在脂质体中负载阿霉素和在水凝胶基质中包埋细胞色素C，可以实现多种化疗药物的差异性释放。
B)胶原基纳米复合水凝胶利用二氧化铈纳米粒子作为活性氧响应成分，可以将输入的活性氧刺激转化为水分子，同时释放促血管生成的微小核糖核酸。这种混合平台通过有效地将体内微环境重塑为增殖、促血管生成状态并增强血红蛋白氧合，显著增强了伤口愈合动力学。
1.3 酶响应型
图4 基于透明质酸的纳米复合水凝胶
可以利用感染伤口中透明质酸酶的过度表达作为响应刺激。水凝胶结合赖氨酸基纳米凝胶负载抗菌氯己定二乙酸酯产生混合平台，显示出改进的抗菌活性、止血效果和加速的伤口愈合率
1.4 电响应型
关于电响应纳米复合水凝胶，3D电活性基质的开发通常包含导电无机纳米材料和导电生物材料来实现。关于电响应纳米材料，已经报道了多种金属(金和硅)和碳基(石墨烯)纳米颗粒，主要以纳米片、纳米管和纳米棒的形式。由碳纳米管和可光交联明胶组成的电响应型纳米复合水凝胶改善了肌源性，并揭示了纳米颗粒取向在影响细胞行为中的重要作用。
在导电高分子生物材料领域，一些最成熟的材料是聚吡咯和聚苯胺，因为它们具有良好的细胞相容性和可剪裁性能，但也有其他新兴材料，如聚对苯乙炔、聚噻吩和聚(3，4-乙基邻二氧基噻吩基)。最近在可光聚合聚丙烯酰胺/壳聚糖互穿网络中加入聚吡咯纳米棒的研究表明，开发出了坚韧的电活性纳米复合水凝胶，即使在没有外部电刺激的情况下，这种水凝胶也可以执行电刺激地塞米松释放，同时促进C2C12小鼠成肌细胞的增殖。另一方面，在可光交联的明胶水凝胶中加入聚苯胺纳米线，可以形成电活性平台，该平台可以与数字投影立体光刻技术相结合，用于生物印刷包含成骨细胞的复杂的、用户定义的构造物。
1.5 葡萄糖响应型
图5 葡萄糖响应纳米复合水凝胶平台
基于透明质酸的水凝胶平台包含自组装纳米囊泡，其中装载了人重组胰岛素和葡萄糖氧化酶。这种分层设计通过增加胰岛素释放对高血糖状态做出有效反应，胰岛素释放随着基础葡萄糖水平的恢复而动态减少。在这种自我调节反馈机制下，与游离胰岛素给药相比，混合平台可以在Ⅰ型糖尿病小鼠模型中获得优异的治疗性能。
2. 外部刺激调控下的纳米复合水凝胶
2.1 热响应型
图6 含有热敏脂质体的温度响应型可注射纳米复合水凝胶
该水凝胶可以在外部温度升高时释放其荷载的物质。这种混合平台展示了高温触发的药物输送，以及能够远程控制从惰性、细胞相容性状态切换到因按需化疗药物释放而产生的高度细胞毒性状态。
2.2 光响应型
图7 光响应纳米复合水凝胶
A)聚多巴胺纳米颗粒作为聚乙二醇基水凝胶的交联剂，负载抗肿瘤药物SN38。这种混合平台展示了按需脉冲式化疗药物的输送，并极大地促进了体内肿瘤的减少。
B)基于金纳米颗粒和纳米壳层在绿光和近红外照射下的不同光热活性的特定波长水凝胶致动器。
C)含有上转换纳米粒子和可光激活细胞黏附基序的光响应性纳米复合水凝胶可以按需黏附细胞并以时空可控的方式形成互联的微血管网络。
2.3 磁响应型
图8 在静磁场或交变磁场下按需给药的磁性响应型纳米复合水凝胶
A)在静磁场的作用下，负载了消炎痛和SPIONs（超顺磁性氧化铁纳米粒子）的普朗尼克水凝胶网络由于SPIONs的运动以及水凝胶网络的破坏而显著增加了消炎痛的释放。
B)SPION通过将传入的刺激转换为局部散热来对外部施加的交变磁场做出反应。通过引入热敏生物材料，这种磁热转换效应可以被用来制造纳米复合水凝胶，在交变磁场的作用下加热并释放被包裹的生物分子。
2.4 机械刺激响应型
图9 机械响应型纳米复合水凝胶
A) 拉伸触发的生物活性物质从机械可变形水凝胶库复合纳米胶囊中递送。药物释放随着拉伸应变或循环次数的增加而增加，这被探索用于体外抗癌和抗微生物递送以及通过胰岛素递送的体内糖尿病管理。
B)机械变形胶束作为水凝胶交联剂，用于按需压缩响应型地塞米松的输送。
2.5 超声波响应型
超声波在医学上已广泛用于对内部组织成像，由于其安全性和非侵入性，允许对疾病进行诊断和治疗。类似于其他外部刺激输入，超声波可用于远程触发按需药物输送，并能够设计具有深层组织穿透的治疗平台。有研究基于离子交联藻酸盐基质的超声响应纳米复合水凝胶，该基质包含与骨形态发生蛋白-2结合的金纳米粒子。混合平台可以以大圆盘形构建体和水凝胶微珠(直径250um)的形式进行处理，与未受刺激的对照组相比，两者在脉冲超声刺激后均显示出加速的纳米粒子释放，分别为6倍和10倍。
另一项研究中，胰岛素负载的聚(乳酸-羟基乙酸共聚物)纳米胶囊被包封在以可给药微凝胶形式加工的三聚磷酸交联壳聚糖水凝胶基质中。这种混合平台作为一个动态分层储库，胰岛素被动地从纳米胶囊中释放出来，并暂时保留在基于水凝胶的基质中，然后在周期性超声刺激下释放出来。
刺激响应纳米复合水凝胶领域正在迅速兴起，并在开发复杂的生物功能平台方面建立了新的基准，这些平台比常用的静态平台具有显著优势。如本文所概述的，由纳米粒子和水凝胶结合产生的功能增益显示了巨大的设计灵活性和独特的机会来组装具有奇异特征和增强的生物医学性能的生物医学装置。
论文链接：
https://doi.org/10.1002/adfm.202005941
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