“1940年11月9日，绍兴柯桥湖塘乡，数一数二的大乡绅老李家的第三个儿子降生在上海静安区九幢边体洋房的一间屋子里。这年，日本铁蹄正践踏着中华大地，上海沦陷。其父李琦随中央银行分行迁往香港，香港沦陷后又到仰光，后至印度新德里。直到抗战胜利后，李琦才见到这个最小的儿子。当远在海外的李琦得知他有了这个儿子，便取了名字叫世南，以纪念在他南方的漂泊与迁徒。”李世南的女儿李萌为父亲写传记时，开篇就这样写。
李世南从小临摹二祖父收藏的费丹旭、改琦等清代的工笔重彩仁女画，中学时候的美术老师曾留学法国，对李世南有着重要影响。中学毕业后，15岁的李世南踌躇满志报考了原浙江美术学院附中。白发苍苍地留法老师肯定地告诉他，你的专业没问题，就看其他方面了。果真后来因为家庭成分名落孙山。此时李世南在《上海青年报》发表第一幅漫画《万世俱备只欠东风》，第一次挣了三块钱的稿费。
1956年，16岁李世南糊里糊涂去了西安，上了西安电力公司所属的电力机械术学校。可是，他画画的愿望并没有因为没上成美术学校而受影响，反而成了他努力画画的一大动力。1958年大炼钢铁开始后，群众性的大画壁画遍地开花，李世南根据一位工业余作者的小小说《钢》，画一组水墨连环画在北京《连环画报》发表。
在上西安群众职工美术班时，李世南在老师蒋雄影的介绍下，从1962年开始跟从何海霞学习山水，后被借调到北京第一机械工业部创作安全生产连环画安全问题》。回来后何海霞被打倒后，又被介绍给石鲁当学生。何海霞是张大千的学生，教学方法与石鲁的课徒式教学截然不同。每次李世南带上习作去请教石鲁，在长达数小时内，石鲁只是海阔天空，由浅入深地阐述中国画深奥的画理而从不当面示范。这种启发式的谆谆教导引领李世南走入了中国画无与伦比的精髓的精神层面，令其终生受益。李世南亲聆石鲁教海的十年经历，在他后来撰写的回忆录《狂歌当哭一记石鲁》中清晰可见。
1977年，李世南凭借着专业功底调进西安工艺美术研究所，结束了长达19年的工人生涯。在西安工艺美术研究所里，他大量的到四川，云南写生。1980年举办了第一个画展“四川、云南写生画展”，就被誉为“长安画派后起之秀”。1981年6月《美术》杂志推出两个彩版和一篇创作谈使李世南这位业余画家一夜成名。
在西安马军寨创作的《马军赛记事》，贾平凹在题跋中这样写“长安城西郊，有一荒野村落，日马列军寨，古屯兵军训之地。画家李世南42岁至45岁蛰伏于此，这两年半里是画家生活最困难之时，是画家读人世大书之时，是画家变法之时……观《马军赛记事》，笔笔深情，色色动容…世南出潼关，留我多孤独，一别有三载，忽见独行图。观世南《高士图》，看到的是世南一颗清而孤做之心，观当今画坛，能有这般心境人几多呢？”此后，贾平凹在李世南的《孤行图卷》《世南独醉卷》《高士图卷》五次题跋。贾平凹所赞李世南的画家变法之时，就是指李世南在马军寨形成的一套有强烈个人风格的泼墨大写意人物画法。
1983年，贾平凹创作了报告文学《苦恼者一记画家李世南》，因所在单位领导种种刁难，直到两年后才在湖北《长江》上发表。塞尚说：“我要用一个苹果震动巴黎。”1984年，44岁的李世南再度深入陕西白水煤矿，创作出表现煤矿工人精神面貌的《开采光明的人》，用泼墨大写意人物画在现代主题性创作上的成功实践，震动了全国第六届美展。