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孙强/黄红艳团队合作揭示D614G突变增强新冠病毒感染能力新机制

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BioArtReports 2020-11-29 15:37

责编 | 兮

新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今仍在全球肆虐。目前流行的SARS-CoV-2中已广泛出现了D164G突变体,并逐渐取代2019年的原始毒株成为主流病毒株,但导致该突变株超强的传播和感染能力的机制并不清楚【1】。

2020年11月17日,军事医学研究院孙强研究员与首都医科大学黄红艳教授研究团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为Bimodular effects of D614G mutation on the spike glycoprotein of SARS-CoV-2 enhance protein processing, membrane fusion, and viral infectivity的文章【2】。文章对介导新冠病毒感染的关键分子——刺突蛋白(S蛋白)进行了生物信息学分析,并就D614G突变后病毒的感染能力增强机制进行了系统研究。发现D614G突变可以通过双模态的调控S蛋白三聚体的稳定性来促进病毒的感染。

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研究人员首先通过对GISAID EpiCoV数据库中9002个S基因序列进行序列比对,发现D614G是一个突出的突变,约占已发现突变的90%(5583/6253),位点特异性突变频率>62%(5583/9002)。同时,三维建模结果显示野生型S蛋白第614位(D614)的天冬氨酸残基与相邻亚基的T859残基可形成氢键并相互作用,而当第614位的D突变成G时,侧链丢失,消除了亚基间的氢键。进一步研究发现,在未与ACE2受体结合的情况下,G614突变体中三聚体的表达量高于D614野生型;一旦与ACE2受体结合,G614突变体中三聚体的表达量显著降低。表明未与受体结合时,G614突变能够增加病毒粒子上的S-三聚体稳定性,而当与ACE2受体结合时,则促进了S-三聚体的解离,从而增加介导膜融合的S2片段暴露(图1)。在细胞学水平,G614突变对S蛋白稳定性的影响显著增强了病毒颗粒和靶细胞膜的融合,以及对靶细胞的感染(是野生型的3.1~5.6倍)。

图1. D614G突变调节S蛋白三聚体稳定性

本研究首次提出D614G突变增强新冠病毒感染力的双模态调节理论,即“增加游离病毒颗粒表面S-三聚体稳定性,同时促进结合于靶细胞表面病毒S-三聚体的解离”(图2),为D614G突变病毒株的防治提供了新思路。

图2 D614G突变双模态调节S蛋白三聚体稳定性、增强感染模式图

该论文第一作者为首都医科大学硕士研究生蒋晓祎,军事科学院军事医学研究院研究助理张峥嵘,助理研究员王晨曦,副研究员任洪广和高级实验师高丽华。军事科学院军事医学研究院孙强研究员、首都医科大学北京世纪坛医院黄红艳教授为该论文的共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41392-020-00392-4

参考文献

1.Korber B, Fischer WM, Gnanakaran S, et al. Tracking Changesin SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19Virus.Cell. 2020;182(4):812-827.e19. doi:10.1016/j.cell.2020.06.043

2.Jiang X, Zhang Z, Wang C, et al. Bimodular effects of D614Gmutation on the spike glycoprotein of SARS-CoV-2 enhance protein processing,membrane fusion, and viral infectivity.Signal Transduct Target Ther.2020;5(1):268. Published 2020 Nov 17. doi:10.1038/s41392-020-00392-4

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