这是达医晓护的第2873篇文章
时值小雪节气，孟冬伊始，然而疫情防控形势依然严峻。随着越来越多的候选疫苗进入科学研究视野以及大量临床试验的开展进行，人们对疫苗的关注也愈发关切。11月将近尾声，翘首以盼的新冠疫苗，本月进展情况如何呢？
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疫苗研发有哪些必经历程？
新冠疫苗的研发正在激烈角逐阶段，首先我们需要了解的是疫苗研发有哪些必经历程呢？疫苗从研发到大规模使用大致分为如下阶段：研发、注册、批量生产、运输流通、大规模使用。
首先，临床前实验阶段：在小型动物如小鼠或者灵长类动物如猴子等身上注射研制的疫苗，以查看免疫应答状况。其次，1-3期临床试验阶段。1期针对小规模人群（<100人），以测试其安全性并确定其引起足够免疫应答的剂量。2期试验对象进一步扩大，包括（有人群代表性的数百人），以查看其在不同代表人群中的安全性、有效性、接种计划和剂量等。3期试验对象再次扩大到成千上万的受试人群，随机分为疫苗组或者安慰剂组。以比较不同组别间疫苗的安全性和有效性。
当然，大敌当前，在新冠大流行期间，世界各国对于疫苗的研发和生产也秉承特殊对待的原则。比如：美国的Operation Warp Speed计划（新冠疫苗快速研发计划）是美政府拟快速开发、生产并企图在2020年底为美国人提供大量安全有效的疫苗，并于明年1月达到3亿剂疫苗发放的计划。该计划精选了几种最有前途的候选疫苗，通过科研和生产力量倾斜，以加快疫苗研发进程。目前，先后有6家公司：美国强生、美国默沙东、美国Moderna、美国Novavax、法国赛诺菲和英国阿斯利康的疫苗获得该项计划支持。鉴于新冠全球流行，我国已于10月8日正式加入全球疫苗免疫联盟推行的“新冠肺炎疫苗实施计划”（COVAX）。该计划由全球疫苗免疫联盟（Gavi）、世卫组织（WHO）和流行病防范创新联盟（CEPI）创建，旨在提高疫苗研制效率，为疫苗快速生产和大量、公平地普及奠定基础。目标是在2021年年底前在全球范围内提供至少20亿剂安全有效的新冠疫苗。中国秉承大国担当，和人类命运共同体的卫生健康共同体理念，积极推动疫苗进展。
新冠在研疫苗分为哪几种？
接着，我们需要了解当前在研新冠疫苗主要分类。该4类研发路线分别是传统疫苗：灭活疫苗/减毒疫苗；新型（基因工程）疫苗如：重组蛋白疫苗、核酸疫苗（mRNA 疫苗、DNA 疫苗），病毒载体疫苗等（图1）。
图1
灭活疫苗和减毒疫苗分别是将不同病原体成分通过物理、化学方法杀死从而获得灭活株或者用毒力变异及人工选择法获得的减毒株，再进行体外培养后制成的疫苗。
重组蛋白疫苗是把病毒基因整合到基因工程菌如酵母菌、大肠杆菌等里面，以便体外大量培养和表达抗原，病毒的抗原蛋白经提纯后制备蛋白疫苗，重组亚单位可属于蛋白的一种成分。
核酸疫苗则是将编码病原体抗原蛋白的外源基因(DNA 或 RNA ) 导入人体细胞内，在细胞内表达合成抗原蛋白，诱导人体产生对该抗原蛋白的免疫应答。
病毒载体疫苗是改造过的无致病性的病毒如腺病毒、痘病毒等为载体，搭载病原体基因的疫苗，通过病毒载体进入人体产生免疫反应。
显然，不同技术路线的疫苗研发平台，各有千秋。本文就上述疫苗研究路线和常用成熟产品的优缺点进行如下总结（图2）。
图2
新冠疫苗如何刺激机体免疫？
简单说来，主要分为3个方面。首先，中和性抗体利用其特殊结构能够与病毒蛋白结合，如此阻止了病毒蛋白和细胞受体结合，从而阻断病毒进入细胞。第二，可能通过产生的一些非中和性抗体，它们即便不能阻断像中和性抗体那样产生阻断病毒入侵的中和效应，却可能引起吞噬细胞对其结合的病毒颗粒的吞噬，并将该病毒扼杀于摇篮之中。第三，从长远的角度来看，病毒入侵诱导机体产生的T细胞反应，可能在病毒再次入侵时产生细胞免疫应答。
领跑3期临床的疫苗11月有哪些新进展？
新冠疫苗的快速研发在借鉴上述疫苗研究平台中，进展势头突飞猛进。截至2020年11月22日，WHO可查询新冠48个在临床试验中，12个已经进入3期临床试验（图3）。
图3
从疫苗研发发生于11月份的事件来看，国产科兴疫苗在巴西的3期临床恢复进行，国产康希诺于上旬完成墨西哥的三期入组。俄罗斯Gamaleya“卫星五号”于11月中旬宣布3期试验有效率达92%。美国Moderna公司于下旬，公布中期分析有效率达94.5%，美国Navavax和加拿大Medicago于下旬宣布启动三期。11月18日，辉瑞和BioNTech 率先宣布结束了三期临床研究，达到了所有主要功效终点，其三期临床数据显示辉瑞/BioNTech新冠疫苗有效率95%。11月23日，阿斯利康公司新闻发布其在英国和巴西进行的AZD1222临床试验的中期分析得出积极的高水平结果。
新冠疫苗的潜在问题？
1.不同疫苗刺激机体免疫水平的能力如何？
据临床试验结果显示，单就中和抗体的产生而言，Novavax研发的蛋白疫苗NVX-CoV-2373产生的中和抗体效价最高，其次为mRNA疫苗和腺病毒疫苗，最后是DNA疫苗。
11月21日，mRNA疫苗研发公司Acuitas与杜克大学研究者在对进入三期临床的 S蛋白的mRNA疫苗（SARS-CoV-2 mRNA-LNP）和蛋白疫苗（SARS-CoV-2 rRBD-AddaVax）免疫小鼠的效果评价中，发现mRNA疫苗在生发中心响应、Tfh激活、中和抗体产生、特异性记忆B细胞、长寿命浆细胞等都远远优于蛋白疫苗。而该研究也为市场前景一片大好的核酸疫苗增色不少。
然而，上述不同疫苗间的比较仍然基于动物模型。由于没有动物模型可以准确模拟人对候选疫苗的免疫反应，因此在动物模型中评估候选新冠疫苗刺激机体产生免疫应答的能力是否能够等同于其在人体复杂机体环境中的反应水平，仍然有待更多横向对比研究。
2.潜在问题
除开研发中需要评估的有效性和整体安全性问题（包括不良事件的发生率等），还应考虑扩大受试目标人群，考虑疫苗在特殊人群中比如老人，孕妇，儿童，疾病合并症和不同种族人群中缺乏很好的安全性评估。此外，对疫苗的要求还应该具备易于生产，低成本，方便运输等优点。现阶段，德国BioNTech的mRNA疫苗因需严格-80度的保存和运输条件，故目前仍需解决疫苗运输和储存的问题。另外，疫苗引发的保护性免疫持续的时间能够有多长，以及疫苗注射后长期安全性结果如何，仍然是我们需要长时间关注和研究的问题。最后，疫苗研发成功也仅仅是制造，部署和监控新疫苗的开端，而后更多需要全球多层面的合作，共同参与疫苗研发。
新冠疫苗相关民生热点问题解答
1.我国新冠疫苗应急接种指的是什么？
根据我国疫苗管理办法，我国于7月22日正式启动新冠疫苗紧急使用。紧急接种对象包括特殊地区的重点保障对象，重点推荐对象等，如医务人员，卫生防疫人员当中符合接种条件的。
2.未来接种新冠病毒疫苗时可能出现哪些不良反应及应对措施？
根据药物临床试验管理规范和相关指南，以及上述临床试验总结新冠疫苗引发的常见不良反应包括，注射部位：疼痛/压痛及肿胀/硬结。全身反应包括：一过性发热，头痛，疲劳，肌肉痛等轻度不良反应。前期临床试验目前尚未发现接种新冠病毒疫苗后出现抗体依赖增强（ADE）效应，即接种疫苗后，再次接触新型冠状病毒反而加重病毒感染后症状的现象。症状轻微者，建议跟踪观察，无须特殊处理。症状严重者，建议就医处理。
3. 既往新冠感染史患者可否注射新冠疫苗？
根据对新冠自然感染患者中和性抗体的研究发现，中和抗体效价6个月后普遍偏低或者不可测。目前，还没有数据显示不能注射新冠疫苗。
4. 未来将如何接种新冠疫苗？
接种部位和接种剂量均依据疫苗说明书规范实施。
5.特殊人群如哺乳期妇女，儿童和老人接种问题？
目前暂无新型冠状病毒疫苗抗体是否会通过乳汁分泌，以及是否会影响婴幼儿健康的数据，原则上哺乳期不建议接种。目前儿童和老人接受临床试验的数据很少，因此建议等待获得更多有力的相关临床试验依据后接种。
6.疫苗接种后是否一定产生抗体？
不一定，每种疫苗均有一定的有效性（如>90%），是否能够产生有效滴度的中和抗体水平依据机体不同生理或者病理状态而定，具有个体差异。
7.疫苗接种后是否依然采取物理隔离等防控措施
建议养成佩戴口罩，勤洗手，室内勤通风的习惯。对于暴发点仍然首先采取严格物理隔离的措施。
作者：上海市公共卫生临床中心
李倩 卢洪洲
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