到底是道高一尺魔高一丈，还是魔高一尺道高一丈呢？反正在与癌症的战争中，的确是你方唱罢我登场，针对癌细胞的百般变化，科学家们也是在不断地研磨新武器，誓把它们扼杀在摇篮里。
本周，发表在《细胞》上的一项新研究成果就又拿掉了一把肿瘤的“保护伞”。来自哈佛医学院的科研团队发现，一种丝氨酸蛋白酶抑制剂SerpinB9是肿瘤逃脱颗粒酶B“毒害”的关键，抑制SerpinB9既可以使肿瘤自身“毒发”，也可以同时增强抗肿瘤免疫，大大延长荷瘤小鼠的生存期。[1]
失去保护伞，在内外夹击之下，看癌细胞还怎么逃！
说癌细胞之前，咱们先来聊聊它一生的宿敌，T细胞。
我们知道，细胞毒性T细胞杀死病原体和癌细胞，主要靠一门独门秘药，颗粒酶B（GrB）。颗粒酶B被T细胞送出手，当它们进入靶细胞之后，就会通过激活caspase-3和caspase-8来触发细胞凋亡。
细想这件事很奇妙，接受颗粒酶B攻击的靶细胞迅速挂掉，可全程生产包装输送了颗粒酶B的细胞毒性T细胞为啥没事儿？
其实，为了不被颗粒酶B误杀，细胞自有一把保护伞，也就是一种特别的丝氨酸蛋白酶抑制剂，SerpinB9。它不同于其他的丝氨酸蛋白酶抑制剂，它主要驻留在细胞内部，细胞核和细胞质中。SerpinB9是一种天然的颗粒酶B抑制剂，有了它，细胞毒性T细胞就不会被自己毒死了。
科学家们对SerpinB9的研究发现，它还能够保护其他的促炎白细胞，包括树突细胞、中性粒细胞，以及调节性T细胞（Tregs）、骨髓来源的抑制剂细胞（MDSC）等抗炎细胞。无论是这些细胞自己产生的颗粒酶B，还是从环境中摄取的由细胞毒性T细胞产生的颗粒酶B，SerpinB9都能对付。
那么问题来了，癌细胞，会不会也能通过SerpinB9自我保护呢……
细胞中的SerpinB9（红）
答案是肯定的！
研究者们检测了几种小鼠和人类肿瘤中SerpinB9和颗粒酶B的表达，包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等细胞系，结果都发现了SerpinB9和颗粒酶B的表达。
当研究者尝试用CRISPR技术敲除癌细胞中的SerpinB9基因，他们发现，癌细胞的增殖并没有受到影响，但是细胞中颗粒酶B的活性增加了2倍，同时由颗粒酶B导致的细胞凋亡也增加了2.3倍！
显然，SerpinB9是癌细胞免遭颗粒酶B毒手的保护伞。
在各种癌细胞中均有发现SerpinB9和颗粒酶B
这种作用在体内依然存在。当研究者把敲除了SerpinB9的癌细胞移植到小鼠体内，这些癌细胞生长明显受到了影响。相比之下，在移植27天之后，正常基因型的肿瘤大小足有SerpinB9敲除肿瘤的4倍大，而敲除SerpinB9肿瘤小鼠的生存期也要更长。
反之，当给小鼠移植了SerpinB9过表达的癌细胞，肿瘤生长明显加快，在移植21天之后肿瘤达到对照组的3.2倍大。
缺失SerpinB9对肿瘤生长造成明显影响
这是SerpinB9对癌细胞本身的影响，其实SerpinB9对宿主的抗肿瘤免疫也能够产生影响。
这次研究者们把正常的癌细胞移植到了敲除SerpinB9的小鼠体内，发现在SerpinB9缺失小鼠中，肿瘤的生长更慢，小鼠生存期更长。
当然了，当癌细胞没有SerpinB9、宿主也没有SerpinB9的时候，整体的抗肿瘤效果是最好的。正常的荷瘤小鼠中位存活时间为21天，但肿瘤和自身都缺失SerpinB9的小鼠可以足足存活110天以上，可以说效果非常好了。
“双缺失”小鼠抗肿瘤能力大大增强
经过进一步的实验，研究者认为，敲除SerpinB9之后，肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞，例如MDSCs、Tregs和肿瘤相关成纤维细胞的存活都受到了影响，由此增强了细胞毒性T细胞主导的抗肿瘤活性。
最后，研究者们还开发了一种小分子SerpinB9抑制剂3034，注射3034能够显著缩小小鼠体内的肿瘤，显著增加抗肿瘤免疫相关细胞的活性。3034的抗肿瘤效果在黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和肾癌中都有所体现，而且组织学检查显示，3034对肝、肾、肺和心脏都没有毒性。
哼哼，看来果然还是魔高一尺道高一丈吧。
编辑神叨叨
[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31452-5#%20