阿尔茨海默症（AD）是一种正影响着全球几千万人的毁灭性神经退行性疾病，主要症状为记忆丧失和认知功能障碍，确诊后通常预期寿命为3-9年。100多年来，AD药物研发屡屡受挫，目前FDA批准上市的几款药物（如AChE抑制剂多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀，NMDA 受体拮抗剂美金刚）只能起到改善症状、延缓疾病进展的作用，并不能治愈AD。近些年，针对Aβ、Tau等靶点的新药开发也没能取得真正的突破进展。
线粒体功能障碍是AD的一个基本病理特征，因为在散发性和家族性AD病例以及AD动物模型中，均已经被发现有受损的神经元线粒体积累。有研究揭示，线粒体功能受损会触发能量应激，从而促进AD特征性的淀粉样蛋白-β(Aβ)聚集和Tau过度磷酸化。此外，由线粒体生物发生调节因子PGC-1α表达减少诱导的线粒体生物发生障碍可导致AD中的突触功能障碍和神经元退化。线粒体功能失调诱导的细胞内钙失衡也会导致神经元死亡，且被证实与AD有关。基于这些累积的证据，线粒体功能障碍已被认为是导致AD发病的一个关键事件，而促进线粒体健康的干预措施可能改善与之相关的神经退行性病理。
线粒体自噬是线粒体质量控制的一种选择性自噬途径，通过双层膜自噬体结构吞噬受损或去极化的线粒体，然后与溶酶体融合进行降解。一些新研究表明，AD中线粒体自噬也受到了影响，导致功能失调的线粒体积累，进而引发突触功能障碍和认知功能下降。相反，在AD小鼠模型中，线粒体自噬增强可减少人类神经元细胞中的Aβ斑块和Tau蛋白缠结（Tau蛋白过度磷酸化导致神经元内缠结形成是AD患者大脑中的经典特征之一），并改善记忆损伤。
线粒体自噬受多种受体的调节，包括OPTN (ubiquitin-binding receptors optineurin)、p62 (SQSTM1)、NDP52和NBR1以及NIX/BNIP3L、FUNDC1、AMBRA1、 Bcl-2-L-13和Prohibitin 2 (PHB2)。这些受体通过与LC3家族蛋白结合，促进吞噬膜的伸长和闭合，从而吞噬线粒体。
来源：Nature Communications
11月12日，发表在Nature Communications杂志上的一项研究中，来自浙江大学医学院、哈佛医学院以及台州学院等机构的一个科学家团队通过对2024种经FDA批准的药物和在研候选小分子药物的筛选，鉴定出了一个强有力的线粒体自噬促进剂——UMI-77。UMI-77靶向的是MCL-1，之前被认为是一种关键的抗凋亡蛋白，而该研究揭示，MCL-1也是一种线粒体自噬受体，可与LC3A相互作用促进线粒体自噬。更重要的是，该研究证实，在APP/PS1小鼠模型中，UMI-77诱导的线粒体自噬能显著改善AD病理学[1]。
具体来说，在该研究中，科学家们为了鉴定线粒体自噬激活剂，使用稳定表达mt-Keima的细胞系和含2024种FDA批准药物或候选药物的文库进行了高通量筛选。mt-Keima这一嵌合蛋白先前已经被确定为一种强大的线粒体自噬传感器。初步筛选鉴定出了20种可将线粒体自噬相对水平增加>1.5倍的激活剂。有趣的是，一些Bcl-2家族抑制剂（也被称为BH3模拟物），如UMI-77被发现可触发线粒体自噬。
UMI-77能够诱导线粒体自噬，而不是诱导线粒体损伤或凋亡（来源：Nature Communications）
UMI-77是一种MCL-1特异性抑制剂，最早由密歇根大学医学院的一个团队开发[2]，目标是阻断MCL-1与Bax/Bak之间的相互作用，从而允许Bax/Bak诱导凋亡。由于MCL-1是UMI-77的靶点，研究者调查了是否这一抗凋亡蛋白参与了UMI-77驱动的线粒体自噬激活。结果显示，在HEK293T和HeLa细胞中，MCL-1敲低可阻止UMI-77诱导的线粒体蛋白Tom20和Tim23的降解。此外，MCL-1敲低阻止了UMI-77处理诱导的mt-Keima的刺激转移。这些结果表明，MCL-1是UMI-77诱导的线粒体自噬激活所必需的。
MCL-1促进线粒体自噬，是UMI-77诱导的线粒体自噬所必需的（来源：Nature Communications）
进一步的研究揭示，MCL-1其实也是一种线粒体自噬受体，通过其 LIR261–264基序与LC3A直接相互作用，而这种相互作用可以被UMI-77增强，进而导致线粒体自噬水平增强。
MCL-1与LC3A相互作用是UMI-77诱导线粒体自噬所需的（来源：Nature Communications）
接着，使用mt-Keima转基因小鼠，研究人员发现，腹腔注射10 mg/kg剂量的UMI-77可有效诱导小鼠脑组织中的线粒体自噬。
最后，研究还调查了UMI-77诱导的线粒体自噬对AD APP/PS1小鼠模型疾病病理和小鼠行为表型的影响。每只小鼠从4个月大开始，每隔一天注射一次vehicle或UMI-77 (10 mg/kg)，持续4个月。通过Morris水迷宫测试，研究者们发现，UMI-77治疗改善了APP/PS1小鼠的学习和记忆。UMI-77能有效降低小鼠脑内不溶性Aβ1-42水平。此外，免疫荧光结果显示，接受UMI-77处理后，海马区细胞外Aβ斑块的大小明显减小，星形胶质细胞的活化也受到抑制。
UMI-77治疗还降低了APP/PS1小鼠的神经炎症水平，具体表现为炎性细胞因子(TNFα和IL-6)水平显著降低。还值得关注的是，UMI-77显著恢复了神经元的线粒体形态，这与在APP/PS1小鼠中观察到的通过UMI-77诱导线粒体自噬可以清除受损线粒体相一致。这些实验结果均表明，UMI-77是治疗AD一种强有力的先导化合物。
在AD APP/PS1小鼠模型中，UMI-77改善了认知能力下降和淀粉样蛋白病理（来源：Nature Communications）
总结来说，研究者们认为，以上结果揭示了MCL-1是一种能够被靶向以诱导线粒体自噬的受体，MCL-1作为AD治疗干预药物靶点的潜力值得进一步探索。同时，研究进一步支持诱导线粒体自噬是治疗这一神经退行性疾病的可行策略。
表1部分处于临床和临床前开发阶段的MCL-1抑制剂
来源：
值得一提的是，MCL-1作为抗癌靶点，正在多项临床试验中接受评估，诺华、安进、阿斯利康等制药巨头均有项目处于临床开发阶段。MCL-1作为线粒体自噬调节因子的这一新角色可能会开启其在AD这一全新疾病领域的药物研发。
参考资料：
[1]Xufeng Cen et al. Pharmacological targeting of MCL-1 promotes mitophagy and improves disease pathologies in an Alzheimer’s disease mouse model. Nature Communications(2020).
[2]Fardokht Abulwerdi et al. A Novel Small-Molecule Inhibitor of Mcl-1 Blocks Pancreatic Cancer Growth In Vitro and In Vivo. Molecular Cancer Therapeutics(2014).
[3]阿尔茨海默病的药物治疗及研发进展（来源：中国新药杂志）
[4]阿尔茨海默病及其治疗药物研究进展（来源：中国药理学通报）
[5]Bcl-2抑制剂BH3模拟物在血液系统恶性肿瘤治疗中的研究进展（来源：中国新药与临床杂志）
[6]夏宏光团队发现靶向MCL-1蛋白诱导线粒体自噬有望治疗阿尔茨海默症(来源：浙大医学院)
热门疗法/技术/靶点
| |
| |
| |
| |