公元219年，吕子蒙白衣渡江，关二爷败走麦城，临沮授首。孙权袭取荆州后，孙、刘关系破裂，刘备集结兵力，准备为关羽报仇，夺回荆州。刘备举兵数万从三峡进，虽说张飞出征前被部下所杀，但还是有马良、吴班。冯习等一众名将压阵，浩浩荡荡直扑荆州而来。但结果并不像刘皇叔想得那么美好，陆逊火烧连营、四面围攻，蜀军全线崩溃，溃不成军。这场战争的过程现在看来已经不那么重要，刘皇叔惨败收手，白帝城托孤诸葛亮，这场战争后，蜀汉所有精英几乎是死的死、伤的伤，攒下来的部队也基本上消耗殆尽，蜀汉基本上到了灭亡的悬崖了，这个关键时候，诸葛亮站了出来，挽救了濒临灭亡的蜀汉政权。
失利的蜀汉昭烈帝刘备向西败逃，到了益州东部的永安。孙权方面虽然获胜，但是听到刘备驻扎在离边境如此之近的地方还是投鼠忌器，遣使议和。因长期征战和兵败而心力交瘁的刘备同意停战，第二年与四月逝世，蜀汉军政大权全部托付于诸葛亮。夷陵之战让刚刚称帝的刘备方面损失惨重，苦心经营的部队、物资、人才在这场战争中，灰飞烟灭。马岱的弟弟马良被杀、镇北将军黄权投敌还不算打之前的三弟张飞、黄忠，这一战蜀汉的从开始跟着刘备的精英骨干、上层官员死的死，投敌的投敌，直接造成了后期季汉无人可用的局面。
更加难受的是四川境内在夷陵之战后，地方的势力开始蠢蠢欲动，这对新生的蜀汉政权是致命的打击，蜀汉内部本来就是矛盾重重，外来户刘备在四川凭借自己的皇亲国戚的身份才把各种势力稳住，但立足未稳就经历了如此大败，境内的各种势力也压不住了，刘备死后，诸葛亮凭借着强大的治国能力历经五年才重建了新的军队并平定内乱。
夷陵之战后，诸葛亮可以说是一个人生生扛起了濒临崩溃的政权。刘备死后，后主继位，诸葛亮被封为武乡侯，领益州牧，益州牧相当于蜀汉的总理大臣了，他在刘备死后，没想着夺权少主，而是勤勉谨慎，一心一意辅佐后主，大小政事必定是自己亲自处理，制定法纪，赏罚严明，亲自起草了各种科条律令数十则，其内容包括了《八务》、《七戒》、《六恐》、《五惧》等条规，使得当时的成都夜不闭户，百姓安居乐业。外交下，他坚持与东吴联盟，不再向东用兵，共同对抗曹魏，重视改善和西南各族的关系，南下平叛少数民族，让蜀汉没有了来自南方的军事压力，实行屯田政策，加强战备，为五次北伐奠定了基础。
刘备白帝城托孤的故事，其中刘备这样说：“君才十倍曹丕，必能安邦定国，终定大事。若嗣子可辅，则辅之；如其不才，君可自为成都之主。”现在网上多数人怀疑刘备是否是真心让诸葛亮自取，说实话，就当时蜀汉那局面，刘备应该更担心的是，诸葛亮愿不愿意揽下这份烂摊子。但也就是武侯诸葛亮，治国理政历史上少有的天才，鞠躬尽瘁，死而后己，才能让蜀汉政权再次有三分天下的实力。