在人体的免疫系统抵抗肿瘤的过程中，T细胞对肿瘤细胞起主要的杀伤作用，体内的T细胞犹如一辆巡逻警车，有天然的“刹车”和“油门”系统，遇到肿瘤细胞时会踩油门 ，T细胞则被激活而杀死肿瘤细胞；而遇到正常细胞时，免疫系统将会踩刹车，T细胞的功能则被抑制而不会杀灭正常的细胞。免疫系统的“油门”被称为共刺激分子，起增强免疫力的作用；“刹车”则为共抑制分子，能够抑制机体的免疫功能，PD-1则是一种免疫抑制分子，抗PD-1治疗常被比喻为“松刹车”。
抗肿瘤免疫治疗不仅有“松刹车”的疗法，还有例如CAR-T细胞的“踩油门”方式，目的都是帮助T细胞更好的识别肿瘤抗原，促进T细胞对肿瘤细胞的杀灭。在不断的研究和探索中，免疫系统中的“油门”或“刹车”信号已越来越多地被人们发现和应用于抗肿瘤领域，松开一种新的“刹车”信号——抗TIGIT治疗为抗肿瘤免疫疗法提供了新的选择。
图1. T细胞共刺激和共抑制作用分子机制
注：图片来源于Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013 Apr;13(4):227-42.
与PD-1类似，TIGIT是T细胞表面的一种共抑制分子，主要表达于调节性T细胞（Treg细胞）、活化的T细胞及自然杀伤细胞（NK细胞）表面，能够抑制这些免疫细胞发挥作用。TIGIT发挥免疫刹车作用依赖于其与配体的结合。TIGIT有三个配体，分别为CD155、CD112和CD113，其中CD155为TIGIT的结合能力最强。
TIGIT与CD155结合后可影响相邻的树突状细胞之间免疫信号的传导，并且使肿瘤抗原表达减少和导致IL-10等抗炎细胞因子的分泌增加，影响机体抗肿瘤作用的发挥。TIGIT通过更高的亲和力竞争性与CD155结合，阻断了CD155与共刺激分子CD226的结合，使免疫细胞对肿瘤的作用处于抑制状态。
图2. TIGIT与配体结合作用机制
注：图片来源于Dougall WC, Kurtulus S, Smyth MJ, Anderson AC. TIGIT and CD96: new checkpoint receptor targets for cancer immunotherapy. Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):112-120.
TIGIT可在抗肿瘤免疫过程中的多个环节抑制免疫细胞的功能，例如：TIGIT可以抑制NK细胞的效应功能，阻碍肿瘤细胞死亡和肿瘤细胞抗原的释放；T细胞上的TIGIT可以抑制树突状细胞的共刺激能力，导致肿瘤抗原表达减少，并增加IL-10等抗炎细胞因子的分泌，阻碍抗肿瘤免疫应答；TIGIT还可以直接抑制CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，防止肿瘤细胞的清除。
图3. TIGIT可在多个环节抑制免疫细胞的功能
注：图片来源于Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017 Jan;38(1):20-28.
目前国内外尚无TIGIT抗体上市，但已有十几种TIGIT单抗进入临床研究阶段，如罗氏的Tiragolumab、默沙东的Vibostolimab及Arcus Biosciences公司的Domvanalimab等。罗氏公司的TIGIT单抗已进入临床III期研究，开展了针对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌和肝癌等多个适应症的全球多中心试验。国内的制药公司如信达生物正在开展I期临床研究，百济神州在澳洲开展了I期临床研究，即将移步国内开展。齐鲁TIGIT单抗QL1804注射液已完成临床前研究，即将进入临床研究阶段。期待能让更多肿瘤患者获益。
参考文献：
1. Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013 Apr;13(4):227-42.
2. Dougall WC, Kurtulus S, Smyth MJ, Anderson AC. TIGIT and CD96: new checkpoint receptor targets for cancer immunotherapy. Immunol Rev. 2017 Mar;276(1):112-120.
3. Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017 Jan;38(1):20-28.
4. Roche to present first clinical data on novel anti-TIGIT cancer immunotherapy tiragolumab at ASCO. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-05-14.htm
5. Vibostolimab, an anti-TIGIT antibody, as monotherapy and in combination with pembrolizumab in anti-PD-1/PD-L1-refractory NSCLC.ESMO Virtual Congress 2020.