英语中有个词，叫做guts feeling。第一次得知这个词的意思是指“直觉”的时候，奇点糕不由得感叹，这和咱们中文里的“用脚趾头想想”，还真是有些异曲同工之妙。
虽然脚趾头实在是不会想想，gut倒真的与大脑有着千丝万缕的联系，比如屡次在奇点文章中出现的肠脑轴。
近期，剑桥大学和NIH的科学家们又发现了一个肠道和大脑之前的有趣关联，大脑脑膜上的免疫守卫B细胞，竟然是肠道不远万里派遣来的，是它们阻止了血液中的微生物侵入大脑。这项研究发表在《自然》杂志上[1]。
图源 | hopkinsmedicine.org
一直以来，包括大脑在内的中枢神经系统都被认为没啥免疫功能，不过近年来的研究显示，其实在脑膜上存在能够防御病原体的免疫细胞，而且种类也不差，包括T细胞、树突细胞、肥大细胞、脑膜巨噬细胞等等。
不过科学界对这些免疫细胞的研究主要集中在细胞免疫上，讨论体液免疫的还真不多。
当研究者们尝试分析脑膜上免疫细胞产生的抗体的时候，他们发现了一个奇怪的现象——这些抗体，竟然是IgA，也就是通常存在于肠道的抗体！我们知道，抗体分为不同的类型，血液中最常见的是IgG，而脑膜中发现的IgA，普遍存在于肠道内膜以及呼吸道黏膜。
更奇怪的是，脑膜内的IgA，竟然还真的受到肠菌的调控。
因为肠道中表达IgA的B细胞就依赖于微生物，所以研究者尝试用抗生素影响了小鼠的肠菌组成，观察脑膜B细胞是否会受到影响。结果在口服抗生素治疗六周以后，小鼠脑膜中的IgA+B细胞真的显著减少了，无菌小鼠的脑膜中则几乎完全没有IgA+B细胞。通过移植重新建立菌群之后，无菌小鼠也获得了脑膜IgA+B细胞，脑膜IgA的表达也正常了。
无菌小鼠几乎不存在IgA
另外有趣的是，移植肠菌的不同使得表达的IgA也有所不同，这说明肠道微生物组的性质可以改变脑膜B细胞和抗体的特征。
那么这些B细胞会是肠道派过来的吗？
研究者对实验动物的脑膜和肠道中的B细胞受体（BCR）进行了测序对比，发现21.5%的脑膜克隆与小肠克隆有关，二者存在共同起源。显然，至少有相当一部分的脑膜B细胞是来自肠道的。
脑膜与肠道中抗体的谱系分析
在肠道中，IgA对维持屏障完整性非常重要，它可以将病原体“围困”在黏液层中，让它们远离上皮细胞。此外，在针对细菌、病毒和真菌的免疫活动发生后，IgA也能够起到保护作用。
而脑膜中的IgA+B细胞则主要聚集在硬脑膜静脉窦附近，所以研究者们猜测这些IgA可能构成了窦旁屏障的一部分，阻止静脉中的病原体向中枢神经系统散播。
可见IgA出现比较集中
研究者们向小鼠静脉注射了白色念珠菌，发现小鼠硬脑膜静脉窦壁IgA+B细胞出现了明显的扩增，也能够观察到真菌被捕获。当研究者特异性减少了小鼠的脑膜B细胞，小鼠脑组织中的真菌负荷明显增加，小鼠死亡率也上升了。
本研究的通讯作者，剑桥大学的Menna Clatworthy教授也对这个发现有些惊讶，表示大脑的免疫已经不再神秘，但发现这道防御线竟然来自肠道仍然是很惊奇的。同时他也认为这很合理，毕竟肠道屏障的轻微破坏就会导致病原体进入血液，如果这些病原体进入大脑就会带来毁灭性的后果。通过识别肠道微生物的确能够确保防御最可能的入侵者。
编辑神叨叨
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[1]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2886-4
[2] https://www.sciencedaily.com/releases/2020/11/201104121444.htm