由于第一次出使西域耗费十三年，最终还是失败。24年后，汉武帝刘彻任命张骞为中郎将，带着300人的使团和几万头牛羊，以及价值数千万的金银财宝和绫罗绸缎，再一次重新踏上西域的征程。
由于漠南的匈奴势力已经被肃清，这次张骞的出使很顺利，使者团平安到达了乌孙，张骞很快便见到了乌孙王昆莫。
乌孙的王公大臣们以前从未见过汉朝使者，也不懂汉朝的外交礼仪，他们只是听说过在匈奴的南方有这么一个强大的国家。
但乌孙人还是见过不少匈奴使者的，所以便以接见匈奴使者的方式招待了张骞一行人，并对张骞随意回了一礼。
张骞一看他们竟把天朝上国的使者当匈奴人对待就不干了。
要知道，匈奴人早已被大汉帝国的军队驱赶到了更远的北方去吃沙，早已不是当年雄霸整个北方的强盛民族，怎能把汉人和匈奴等同起来？
不过，张骞久在塞外生活，听闻乌孙人贪财，便对昆莫说:“我们皇帝陛下的赏赐我已经带来了，按照我们的规矩，大王应该跪拜受礼，不然，礼物我可就原封不动地带回去了。”
依照现代人的观点，国家与国家之间，无论大小，均为平等关系。大家可以想象下，让一个国王对另一个国家的使者行拜礼是什么画面。
不过，乌孙人毕竟是实用主义者，再说，他们大概也从不讲究“男人膝下有黄金”那一套，既然有好东西，为何不要呢？
因此，昆莫依张骞之意行了一礼。如此一来，张骞感到心满意足，而昆莫得到了张骞早已准备好的厚礼，真算得上是一种双赢的局面。
在经过一番交谈后，张骞对乌孙王说：“我们汉朝陛下很敬仰大王，并希望大王能迁往南方居住，陛下还愿意把汉室公主嫁给大王为妻，这样两家就成了兄弟，还怕他的匈奴人吗？”
而乌孙王虽然不喜欢匈奴人，但他很喜欢汉朝的厚礼，也喜欢汉人的公主，可要他和匈奴人彻底划清界限，站到对立面，昆莫仔细考虑了一番，还是没有立刻答应，只是说与大臣们商量一下。
而且张骞并不一味死等，他还命手下几个副使带着礼物，由乌孙的领路，从乌孙的国都赤谷城出发，向大宛、康居、月氏、大夏等国进发。
再过了很长一段时间，在与匈奴断交与汉朝交好，还是维持现状，乌孙王还是无法决断，于是便先派一队人跟张骞回去，想先看看传说中的天朝是怎样的。
最高的规格接待了这些使者，也让乌孙的使者领略了汉朝的强大。
2年后，张骞派往赤谷城的副使们陆续返回长安，并带回了沿途所经过的国家的情报，给汉朝人民以开阔的视野。
此后，汉朝与西域各国的交往逐渐成为常态，从汉朝到长安的使者每年少则5、6次，多至10几次，规模从几十人至几百人不等，西域各国到长安的使者更是络绎不绝。
但这一切张骞并不知道，因为从乌孙回来的第二年，长期奔波以致积劳成疾的他就在长安病逝，享年五十岁。
张骞两次出使西域，第一次出使时经过匈奴人的地盘，被抓起来囚禁了近10年，其中的艰难险阻是旁人无法想象的。
尽管第一次出使，他未能完成促使月氏与汉帝国联合对付匈奴的任务。第二次，乌孙虽与汉朝结盟，最终也没有按照汉朝皇帝的意图迁往南方。
但张骞始终矢志不渝地坚持自己的使命，开阔了汉朝人民的视野，他的精神和贡献永远值得我们后人学习和肯定。
上千年后，从长安出发，经中国现在的甘肃、新疆地区，跨越中亚、西亚，连接地中海国家，横贯欧亚大陆的贸易交通线正式形成，并在此后的几百年中，对中国及欧亚国家的文化、经济交流产生了重大影响，其路线大致与张骞当年所走的大致相同。
因为当年这条道路上的主要流通产品是中国产的丝绸，所以人们就把它形象地称为“丝绸之路”。
这是张骞对国家和民族所做的最为重要的贡献，尽管他生前并未看到，但历史将永远记得。