科罗拉多州博尔德大学领导的一项新研究揭示了控制细胞生长、增殖和功能以及长期与肿瘤发展有关的一种蛋白质关键。
这一发现发表在本周的杂志上。
基因与发展
作者说，这不仅可以为难以治疗的癌症带来新的治疗方法，而且还能为治疗神经疾病和罕见的发育障碍提供新的治疗方法。
“这些发现可能具有广泛的生物医学应用，”第一作者DylanTaatjes说，他是生物化学系的教授。
几十年来，科学家们已经知道，蛋白Cyclin依赖性激酶7(CDK 7)在帮助所有类型的细胞转录或解码DNA提供的遗传指令方面起着重要作用。
正如Taatjes所解释的那样，每个细胞都包含着相同的巨大文库，或者说基因组。但是，一个肾细胞可能会向图书馆的不同部分寻求指示，比如说，皮肤细胞或心脏细胞。像图书管理员一样，CDK 7帮助确保每个细胞在正确的时间访问正确的指令，指导哪些基因被打开或关闭。
虽然这在人类发育和正常细胞功能中很重要，但CDK 7可以被癌细胞利用来驱动失控的生长。最近几年，科学家们发现这种蛋白质会导致某些癌症的扩散失控，包括“三重阴性”乳腺癌，这种乳腺癌更具有侵略性，对普通疗法没有很好的反应。
这一发现激发了人们对所谓的“CDK 7抑制剂”开发的兴趣，但由于对CDK 7的作用缺乏了解，早期的临床试验令人失望。
Taatjes说：“我们想确切地了解它是如何在人类细胞内工作的。”
为此，Taatjes实验室与来自Syros和Paraza两家制药公司的科学家以及其他CU Boulder实验室、科罗拉多大学医学院和生物前沿研究所的同事进行了合作。
利用复杂的分析技术、基本的生物化学和下一代的基因测序，该团队首次发现了CDK 7开启或关闭的数百种特定蛋白质，为其在细胞中的作用提供了前所未有的洞察力。
研究还显示：
- CDK 7在转录的多个阶段发挥作用(解码基因组)，形成所谓的“转录剪接”--在这个过程中，转录基因组中不需要的部分被剪除，只剩下手头的细胞任务所必需的部分。值得注意的是，剪接中的错误与无数疾病有关，包括血液癌症。
- CDK 7作为其他关键酶的“主调节因子”，开启它们来进一步推动转录程序。这些程序的执行缺陷与认知疾病有关，包括阿尔茨海默病和罕见的发育障碍，包括头部和面部畸形。
- CDK 7的功能由它所保留的公司控制。当连接到一个更大的10蛋白复合物，被称为TFIIH时，它基本上是不活跃的.但当它自己停止活动时，它的活动就会大幅上升。
目前正在进行第一阶段的试验，为耐药乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌患者提供最新版本的CDK 7抑制剂。
Taatjes说，这项新研究的结果表明，这种药物是有希望的。
“在生物学上，人们普遍认识到，如果一种特定的酶被抑制，细胞将通过激活其他酶来进行补偿，”他解释了耐药性背后的机制。“我们的结果表明CDK 7抑制剂可能有明显的治疗优势，因为它们不仅会阻断CDK 7，而且会影响其他酶的功能。”
这项研究也可能导致下一代治疗学的产生--而不是完全沉默蛋白质--只在它解放的、最活跃的阶段针对它。这可能会导致选择性更强的抑制剂，对健康细胞的伤害较小，副作用也较少。
由于它在塑造人类细胞的发育和功能方面扮演着许多角色，其他的应用也是可能的。
Taatjes说：“癌症是一种明显的应用，但它绝不是唯一的一种。”