撰文 | Qi
责编 | 兮
2019年4月，伟大的分子生物学家Sydney Brenner去世，享年92岁。在他的众多成就中包含一项重大尝试：通过连续将动物大脑切成许多薄片，用电子显微镜（EM）以高分辨率对每一个切片进行成像，并追踪每个神经元的分支以及与其他神经元的突触连接，可能会获得动物神经系统的完整接线图（wiring diagram）吗？这个大胆的想法在1986年成为现实。当时Brenner，John White和其他几位杰出的科学家为英国皇家学会哲学学报（Philosophical Transactions of the Royal Society）创作了一部340页的巨著“The Structure of the Nervous System of the Nematode Caenorhabditis elegans（线虫秀丽隐杆线虫的神经系统结构）”，短标题为“ The Mind of a Worm（线虫的思想）”。
这项工作是超前的且极具价值的，自发表以来已被引用4000多次。除了“线虫的思想”外，Brenner的宝贵遗产还在于创建连接组学学科（connectomics discipline），来自系统神经科学，应用物理学和计算机科学领域的研究人员开展更自动化和计算机辅助的合作，解密庞大的神经系统。目前无脊椎动物和非哺乳类脊椎动物神经系统的完整接线图正在尝试构建。随后，果蝇大规模连接组学数据的出现，包括成年果蝇中枢神经25000多个神经元的完全重建，已具有变革性，且所有重建细胞中有约一半都是先前未知的。
那么大规模的全脑连接组学研究以解决更接近我们自身神经系统的收益是什么？这个问题适时出现。通过推进创新神经技术2.0方案进行脑研究（简称BRAIN）的美国国立卫生研究院（NIH）顾问委员会发布了对BRAIN计划进展的评估。该委员会将绘制整个小鼠的大脑神经连接体确定为一个具有改革意义的项目，即“以应用新兴工具来革新我们对大脑回路的理解”。这个项目比先前任何连接组学项目都要大几个数量级，并且可能是尝试过的最大的项目。
图1 从线虫到小鼠的连接组学重建规模变化趋势：大脑体积增加了1000万倍
绘制鼠脑神经连接体的代价极高，且需要克服大量技术难题，那么究竟是什么原因促使研究人员迫切的想要完成这项研究？近日，来自谷歌研究中心的Viren Jain课题组和来自哈佛大学脑科学中心的Jeff W. Lichtman课题组于Cell杂志合作发表了一篇题为The Mind of a Mouse的文章，系统的阐述了绘制完整的鼠脑神经连接体图谱对探索神经科学领域的深远意义。
1、细胞及其突触连接的无偏见目录
纳米分辨率的图像数据库和鼠脑重建的神经连接体将至少提供：1）小鼠大脑中解剖细胞类型的完整统计，包括其详细的形态和亚细胞组成；2）所有神经元上游和下游的突触伴侣，包括每个轴突的精确长距离靶标；3）每个突触的结构参数，例如已发现与生理参数相关的突触结大小和囊泡计数。这些数据将为今后所有神经环路规模的啮齿动物神经生物学研究奠定基础。
2、同一动物的连接和投射
光学显微镜已成为一种用于全脑图谱绘制的强大技术，并已被用于重建单个神经元的完整轴突分支。如果神经元的轴突进入目标大脑区域，则称该神经元“投射（project）”到该区域。目标区域包含许多神经元细胞类型，任何给定的轴突可能更倾向于在某些特定类型上建立突触连接。电子显微镜具有足够的分辨能力来揭示其连接偏好：例如，轴突是否具有对兴奋性或抑制性细胞类型的偏好，或者对附近锥体神经元顶端树突的偏好。这种偏好差异具有重要的功能性意义。小鼠的完整大脑神经连接体不仅会揭示所有轴突投射的目标，而且会揭示其目标内轴突的连接偏好。研究人员猜想在纳米级映射之前，将使用功能性超声、磁共振成像（MRI）、功能性MRI和扩散MRI等非侵入性方式对同一小鼠大脑进行毫米级映射。比较同一小鼠大脑的非侵入性和连接体图谱将增强我们对当前广泛应用于人脑的非侵入性技术所测信号的结构基础的理解。
3、学习长期记忆结构的途径
个别哺乳动物（尤其是人类）可以产生稳定的动作模式，部分取决于他们的特殊经历。众所周知，经历会改变神经元之间的联系。从这个意义上讲，很多信息可能存储于个体接线图的特殊性中，而这种形式的信息存储与其他类型（例如，存储在DNA中的遗传信息或存储在计算机内存中的数字信息）有很大的不同。因此，第一个完整的鼠脑神经连接体的绘制将为此比较提供基线，重要的是那些基于不同经历引起的个体间的差异连接。理解这种可变性可能是解密经历如何存储在大脑中的关键，也有助于深刻而有趣的了解我们人类自身构成。
4、描述脑部疾病神经病理学的途径
与身体其余部位的大多数疾病相反，自闭症和精神分裂症等影响大脑功能的常见疾病（影响超过700万美国人）主要由其行为症状来定义，并且在很大程度上缺乏基于潜在脑异常的解释。因此，诸如此类疾病的治疗只能减轻外在表现，而不能解决根本原因。如果治疗没有集中在根本原因上，那么重大医疗突破将几乎不会存在。
对于这类脑部疾病，在确定遗传基础方面正在取得令人鼓舞的进展，基因和环境可能共同构成自闭症和精神分裂症的病因。对于大多数疾病而言，病理学（通常使用显微镜对病变组织进行研究）研究通常发挥核心作用，因为它提供了有关病因的强大线索，而这在大脑中却更具挑战性，因为正常脑功能是基于大量神经元分支的相互连接，而神经元（特别是它们的轴突）通常会延伸很长一段距离建立沟通，因此不可能在单个脑切片中看到完整的神经元，更不用说在疾病中观察到整个异常神经环路。这可能有助于解释为什么许多脑功能障碍均未显示明确的病理变化。当然，这并非脑部疾病没有发生病理改变，而是现有传统的检测手段不足以达到检测要求。因此，理解完整的大脑回路需要使用大量的连接体成像方法来找出神经元小分支及其突触。
小鼠是研究大脑异常连接的优秀动物模型，因为存在许多涉及多种脑部疾病的小鼠模型。此外，所有哺乳动物的大脑都包含许多相同的皮质和皮质下区域，区域间投射以及区域内连接组织，且小鼠具有许多组织特征同样也在人类神经系统中被鉴定，因此，可以从正常的小鼠大脑中了解到很多有关正常人脑的知识，并可以从小鼠模型中获得对人类疾病的见解。重要的是，一旦建立起连接整个小鼠大脑所需规模的连接组学基础结构，那么对大脑疾病的动物模型，包括非人类灵长类模型，例如与人类非常近似的绒猴和猕猴，进行许多其他的连接组学研究（区域内和全脑）将成为可能。这样，当前主要关注人类神经影像学的新生连接病理学领域将与动物模型更紧密地发挥协同作用，以期待将精神障碍和发育性脑部疾病的病因放在更坚实的基础上。
5、设计非生物思维系统的途径
七十五年前，神经科学家和数学家“二人组“McCulloch和Pitts提出，可以以特定的方式将简单的模型神经元连接在一起，以计算出有趣的功能，这是一个受大脑启发的概念，也是人工神经网络的基础，该网络主导了当今许多人工智能（artificial intelligence, AI）的工作。
六十年前，诺贝尔奖得主神经科学家Hubel和Wiesel在猫视觉皮层中识别出“简单”和“复杂”细胞，人工智能先驱者随后将其解释为“卷积神经网络”，一种视觉处理架构，且事实证明它是现代计算中非常成功的发明。因此，神经科学已经对AI的发展产生了深远的影响。
那么，鼠脑神经连接体将为AI工程师和计算机科学家提供什么呢？
作者在文章中描述了几种最重要的可能性：
1、智能运算系统的蓝图
AI研究人员已经成功改进了具有相当狭隘能力的系统，例如图像分类、棋盘游戏或转录语音。而在创建将多种功能组合成的可与生物智能的灵活性相媲美的智能计算机系统方面，还未曾有明显突破。造成这种情况的一个可能原因是缺乏可以指导这种集成系统设计的令人信服的原理或理论。而鼠脑神经连接体将提供对全脑突触水平沟通途径和环路模体的全面描述，这些通路和模体都是生物智能基本原理的基础，并可能指导构建具有类似属性的集成AI系统。
2、数据有效学习的蓝图
人和动物学习的标志是1）“无监督学习”，即可以在没有特定“标签”或其他说明的情况下适应环境；以及2）“少样本学习”，即可以仅从某个刺激或现象的少数例子中进行概括。相比之下，当今的AI系统通常需要数百万或数十亿个带有人类标记的数据点才能有效执行任务。如前所述，跨多个个体的接线图的获取将提供有关经历如何塑造神经连接的见解。对生物学习原理的这种见解可能会触发新的算法，以实现有效的无监督学习和少样本学习，从而补充了AI研究人员正在进行的工作。
3、节能计算的蓝图
如今用于再生鼠脑级别只能的超级计算机占用了足球场大小的建筑物，并消耗了数兆瓦的能源。显然，对于高效计算仍有很多需要借鉴生物学的地方。大脑与计算机之间存在许多差异，包括组件的复杂性、并行处理的程度（在大脑中更大）、穿越或沿着精细神经元分支的电流流动以及化学和电信号的结合。因此，鼠脑神经连接体将提供有关如何实现高效计算的详细计划，从而加快向节能AI的发展。
哺乳动物的大脑可能是自然界中最令人印象深刻的智能系统。尽管我们人类拥有数千年的智慧和数百年的研究，但对于大脑运作原理的了解程度仍微乎其微。但几乎可以肯定，突触连接的复杂模式是其功能的核心。出于技术原因，绘制小鼠大脑目前比绘制人类大脑更可行，但即使是鼠脑神经连接体也将是一项极大的挑战。作者已经在文章中概述了可能从此项目延伸出的其他研究类型，包括关于大脑的细胞分类，记忆的结构基础，脑部疾病的深入理解以及生物智能原理的描述等。哺乳动物全脑神经连接体的研究将产生关于神经系统的全新的和无法预知的问题，同时也代表了我们追求于理解我们之所以能成为“人类”的转折。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.010
制版人：嘉