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当前人类健康领域面临若干的重大挑战，包括重大疾病（如恶性肿瘤、糖尿病、心血管疾病等）及突发的恶性传染病（如新冠肺炎，SARS，埃博拉等）。因此，亟需加快新药研发速度，以应对以上挑战，尤其是大规模突发疫情来袭之时，尽快获得应急药物以控制疫情的发展。如何精准预测药物与靶标的亲合力（结合自由能）以获得高亲和力的小分子药物，一直是计算机辅助药物设计领域的“圣杯”，若能精准预测药物/靶标亲合力，将能加速先导化合物药物的发现及优化效率，从而明显缩短新药创制周期及降低研发成本。
自由能微扰（FEP）是一种基于统计力学理论严格推导而来的方法，具有较高的理论精度，在药物/靶标亲合力预测方面具有很好的应用前景。然而，该类方法对计算资源消耗极大（传统CPU服务器使用该方法预测一个药物与靶标亲合力需要1-2个时间），且缺乏公认的最佳流程，尚未得到广泛的应用。近期，药物设计顶级软件薛定谔发展的自由能微扰/相对自由能预测方法受到制药和科研工作者的极大关注，然而该方法主要被应用于预测结构相似配体间的相对结合自由能（一般两配体结构差异小于10个重原子），无法预测不同骨架的化合物与靶标的亲合力，且许可费用昂贵，限制了该方法的应用范围。
为此，中山大学罗海彬教授研究团队自主发展了加速的自由能微扰-绝对结合自由能计算新方法（GA-FEP），取得药物设计关键技术的新突破，实现自由能微扰（FEP）/药物设计方法的国产化和自主可控，该研究于2020年10月13日以Article形式发表在PNAS上，题为Identify potent SARS-CoV-2 main protease inhibitors via accelerated free energy perturbation-based virtual screening of existing drugs。
在抗击新冠肺炎研究中，在超算平台上该GA-FEP方法首次一周内完成对老药数据库的高精度筛选，从而预测出25个对新冠肺炎主蛋白酶Mpro有较高亲和力的药物，进一步的体外活性验证发现了15个Mpro抑制剂（Ki 为 0.04至3.3 M），表现出较高的活性化合物命中率。特别值得一提的是，抑制活性最优的药物双嘧达莫对新冠肺炎获得较好的临床治疗效果，从而进一步验证GA-FEP方法的可靠性。该GA-FEP方法既可以明显提高药物/靶标亲合力的预测精度（理论亲合力与实验亲合力差值绝大多数小于2 kcal/mol），还可以提高预测速度（传统FEP方法每个化合物的预测时间为30-60天，本方法缩短为1天以内，效率提高30-60倍），从而提高创新药物筛选的成功率并降低研发时间。除了高精度筛选外，该GA-FEP方法还可以应用于其他新药设计工作中，如骨架跃迁和全新药物设计等，以提高先导化合物的发现和优化效率。
据悉，中山大学药学院李哲博士、中国海洋大学医药学院李昕博士生和中山大学药学院黄仪有博士为本文的并列第一作者。本文通讯作者为中山大学药学院罗海彬教授、中国海洋大学医药学院王鑫教授、肯塔基大学药学院湛昌国教授和中山大学生命科学学院崔隽教授。中科院上海药物所、兰州大学、广州医科大学、海南大学等单位也参与本课题的研究。
https://www.pnas.org/content/early/2020/10/12/2010470117