撰文 | 十一月
导读
在2020年9月，Nature Genetics共发表11篇文章，其中包括4篇Letters，6篇Articles以及1篇Analysis。主要内容包括m6A和动态染色质修饰、乳腺癌G-四联体DNA结构区图谱、染色体外DNA与多种癌症的癌基因扩增的相关性、基于机器学习和群体遗传学的肿瘤亚克隆重建、RNA对PRC2染色质占用和功能等内容。
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南方医科大学Laixin Xia（夏来新）研究组与Shan Xiao（肖姗）研究组合作发文题为N6-Methyladenosine co-transcriptionally directs the demethylation of histone H3K9me2，N6-甲基腺苷共转录指导组蛋白H3K9me2的去甲基化。动态表观基因组对发育过程和健康机体中适当的基因表达至关重要。这一过程的核心是复杂的转录过程，该过程将细胞信号与染色质变化、转录机制和对信使RNA的修饰如m6A整合在一起，而m6A是共转录结合的。然而，动态表观基因组的这些方面的整合目前还未能很好地理解其中的机制。在该工作中作者们发现抑制组蛋白标记H3K9me2通过诱导m6A修饰的转录被特异性去除。作者们证明甲基转移酶METTL3/METTL14调控H3K9me2修饰，观察到m6A和H3K9me2去甲基化酶KDM3B的占位在全基因组范围内的相关性，还发现m6A解读器YTHDC1与KDM3B发生物理相互作用，并将KDM3B招募到m6A相关的染色质区域促进H3K9me2去甲基化和基因表达。本研究建立了m6A和动态染色质修饰之间的直接联系并对RNA修饰和组蛋白修饰之间的共转录相互作用提供了机制上的见解。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0677-3
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英国剑桥大学Shankar Balasubramanian研究组发文题为Landscape of G-quadruplex DNA structural regions in breast cancer，揭开了乳腺癌G-四联体DNA结构区图谱。对抗癌疗法的反应和耐药性因肿瘤间和肿瘤内的异质性而产生不同。在该工作中作者们在22例乳腺癌患者源性肿瘤移植瘤模型中绘制了差异富集G-四联体DNA结构形成区域。G-四联体DNA结构形成区域与高表达、高扩增基因的启动子以及体细胞单核苷酸变异相关。G-四联体DNA结构形成区域的丰度和位置将肿瘤移植瘤模型分为至少三种基于G-四联体DNA结构的子类型。肿瘤移植瘤模型中多种乳腺癌状态经常共存，其中大多数表现为具有侵袭性的三阴性IC10基因活性。G-四联体DNA结构区域水平升高的肿瘤移植瘤模型短期培养对靶向G-四联体DNA的小分子更敏感。因此，在肿瘤移植瘤模型活检中，G-四联体DNA结构景观显示了瘤内异质性，改善了乳腺癌的分层并可能促进新的治疗策略的研发。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0672-8
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美国纪念凯特琳癌症中心John Maciejowski研究组、洛克菲勒大学Titia deLange研究组与英国威康桑格研究所Peter J. Campbell研究组合作发文题为APOBEC3-dependent kataegis and TREX1-driven chromothripsis during telomere crisis，揭开了在端粒危机过程中APOBEC3依赖性kataegis（TpC二核苷酸发生超突变）和TREX1驱动的染色体碎裂。染色体碎裂和kataegis经常在癌症中观察到，该现象可能来自于端粒危机，这是肿瘤发生期间基因组不稳定的一段时期，当端粒储备耗尽产生不稳定的双着丝粒染色体。在该工作中作者们通过使用体外端粒危机模型来研究染色碎裂和kataegis背后的机制。结果表明，促进双着丝粒的胞质外切酶TREX1在染色质分裂中起着重要作用。在没有TREX1的情况下，端粒危机引起的基因组改变主要涉及融合桥周期的中断和简单的基因组重排，而不是染色碎裂。此外，作者们发现在显色断点观察到的kataegis是APOBEC3B胞嘧啶脱胺的结果。这些数据表明，染色体碎裂和kataegis是由TREX1的核溶解处理和APOBEC3B的胞嘧啶编辑的结合引起的。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0667-5
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美国杰克逊基因医学实验室Roel G. W. Verhaak 研究组、加州大学圣地亚哥分校Vineet Bafna研究组以及Paul S. Mischel 研究组合作发文题为Extrachromosomal DNA is associated with oncogene amplification and poor outcome across multiple cancers，发现染色体外DNA与多种癌症的癌基因扩增和不良预后相关。染色体外DNA扩增促进瘤内遗传异质性和加速肿瘤进化，然而其扩增频率和临床影响尚不清楚。通过对3,212名癌症患者全基因组测序数据的计算分析，作者们发现染色体外DNA扩增经常发生在大多数癌症类型中，但不在血液或正常组织中。癌基因在扩增的染色体外DNA上高度富集，最常见的复发癌基因扩增发生在染色体外DNA上。与拷贝数匹配的线性DNA相比，染色体外DNA扩增导致癌基因转录水平更高，同时染色质可达性增强，更频繁地导致转录本融合。即使对组织类型进行控制，携带染色体外DNA的癌症患者的生存期也明显短于非由染色体外DNA癌基因扩增引起的癌症患者。本研究的结果表明，基于染色体外DNA的癌基因扩增在癌症中很常见并导致许多癌症类型的患者预后不良。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0678-2
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英国伦敦癌症研究所Andrea Sottoriva研究组与伦敦玛丽女王学院Trevor A. Graham研究组合作发表题为Subclonal reconstruction of tumors by using machine learning and population genetics论文，建立了基于机器学习和群体遗传学的肿瘤亚克隆重建。大多数癌症基因组数据是由癌症亚群和正常细胞的混合物组成的大样本产生的。基于机器学习的亚克隆重建方法旨在分离样本中的亚种群并推断其进化历史。然而，目前的方法是完全数据驱动和不可知的进化论。作者们发现如果不考虑进化，系统错误会在分析中出现，而对同一肿瘤进行多次取样会加剧这种错误。为此作者们提出了一种新的基于模型的肿瘤亚克隆重建方法称为MOBSTER，它结合了机器学习和理论种群遗传学。利用来自不同组群的2,606个样本的公开全基因组测序数据、新数据和合成验证，作者们对MOBSTER方法的功能进行确认，表明在单样本、多地区和纵向数据方面，该方法比目前的技术更加稳健和准确。这种方法最大限度地减少了非进化方法的混杂因素，从而更准确地恢复了人类癌症的进化史。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0675-5
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上海生物化学与细胞生物学研究所Dong Gao研究组、Luonan Chen研究组与纪念斯隆凯特琳癌症中心Yu Chen研究组合作发文题为Single-cell transcriptomics identifies a distinct luminal progenitor cell type in distal prostate invagination tips，通过单细胞转录组技术鉴定了前列腺远端内凹尖端一种独特的管腔祖细胞类型。前列腺干细胞/祖细胞的鉴定和前列腺上皮细胞谱系的鉴定对于了解前列腺癌的发生是至关重要的。在该工作中作者们鉴定了35,129个小鼠前列腺细胞，并鉴定出了一种独特的管腔细胞类型称为C型管腔细胞（Luminal-C），其标记为Tacstd2、Ck4和Psca的表达。位于远端前列腺内凹尖端的Luminal-C细胞称为Dist-luminal-C。在体外表现出更大的器官样体形成能力，在体内表现出更大的前列腺上皮管再生能力。Luminal-C细胞谱系示踪表明，Dist-luminal-C细胞通过自我更新和分化重建前列腺远端管腔谱系。Dist-luminal-C细胞细胞中Pten缺失导致前列腺上皮内瘤变。作者们进一步对11,374人前列腺细胞进行了鉴定，证实了人luminal-C细胞的存在。该研究提供了前列腺谱系层次的见解，确定了Dist-luminal-C细胞是内凹提示的管腔祖细胞群并提示了可能是前列腺癌的潜在细胞来源之一。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0642-1
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日本千叶大学Atsushi Kaneda研究组与杜克-新加坡国立大学Patrick Tan研究组合作发文题为Cross-species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein-Barr virus-positive gastric adenocarcinoma，跨物种染色质相互作用驱动Epstein-Barr病毒阳性胃腺癌的转录重组。EB病毒与多种人类恶性肿瘤相关，其中与8%-10%的胃癌相关。跨胃癌系、原代组织和正常胃样本的三维染色质拓扑分析显示，特异于EB病毒阳性胃癌细胞的染色质区域显示了异染色质到常染色质的转变以及与未整合的EB病毒外围质体的远距离人类病毒相互作用。EB病毒感染体外可以改变染色质结构和功能在EB病毒相互作用宿主基因组位点，转换H3K9me3 +异染色质H3K4me1+/ H3K27ac+双价和释放潜在的增强子和激活附近胃癌相关基因。因此，EB病毒阳性胃癌的高阶表观遗传类型标志着一种新的致癌范式，即非整合病毒基因组可以直接改变宿主的表观遗传景观，促进原癌基因激活和肿瘤发生。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0665-7
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美国科罗拉多大学Thomas R. Cech研究组与John L. Rinn研究组发文题为RNA is essential for PRC2 chromatin occupancy and function in human pluripotent stem cells，在人类多能干细胞中RNA对PRC2染色质占用和功能至关重要。许多调控转录的染色质结合蛋白和蛋白复合物也结合RNA。其中一个是多梳抑制复合物PRC2，放置兼性异染色质的H3K27me3标记，是干细胞分化所必需的。PRC2在体内和体外广泛地结合RNA。然而，这种RNA结合的生物学重要性仍然没有得到解决。在工作中解决这个问题在于人类诱导多能干细胞使用多种互补的方法。通过RNase A干扰RNA与PRC2相互作用，通过转录的化学抑制剂或RNA结合缺陷突变体都破坏了PRC2染色质占用和基因组的定位。PRC2与RNA相互作用的生理相关性进一步被心肌细胞分化缺陷的遗传破坏所强调。作者们发现PRC2需要RNA结合，才能在人类多能干细胞中进行染色质定位进而确定细胞状态。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0662-x
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芝加哥大学何川实验室、Xin He研究组以及Matthew Stephen研究组合作发文题为Genetic analyses support the contribution of mRNA N6-methyladenosine (m6A) modification to human disease heritability，通过遗传分析支持m6A修饰对人类疾病遗传能力的贡献。m6A在调节信使RNA加工中起重要作用。尽管该领域进展迅速，但对m6A修饰的遗传决定因素及其在常见疾病中的作用知之甚少。在本研究中，作者们绘制了60个约鲁巴人淋巴母细胞样细胞系m6A峰值的数量性状位点。作者们发现m6A数量性状位点在很大程度上独立于表达和剪接数量性状位点并且富含RNA结合蛋白的结合位点、RNA结构改变的变体和转录特征。对m6A的数量性状位点和相关分子性状的联合分析表明，m6A的下游效应是异质性的、依赖于上下文的。作者们鉴定了介导m6A对翻译的影响的蛋白。通过整合全基因组关联研究的数据，作者们发现m6A数量性状位点对各种免疫和血液相关性状的遗传力的贡献水平与剪接数量性状位点相当，大约是表达数量性状位点的一半。通过在全转录组关联研究框架中利用m6A数量性状位点，作者们对这些假定风险基因进行了确定。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0644-z
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德国亥姆霍兹慕尼黑中心Klaus F. X. Mayer研究组与慕尼黑工业大学Chris-Carolin Schn研究组合作发文题为European maize genomes highlight intraspecies variation in repeat and gene content，欧洲玉米基因组突出重复和基因含量的种内变异。玉米品种多样性是现代杂种优势模式和杂交育种的基础。从历史上看，美国农民利用这种变异从混合品系（dent品系以及 flint品系）中建立了今天高产的Corn Belt自交系。在该工作中作者们报道了4个欧洲flint的新基因组序列，它们与N50组成的基因组大小从6.1 Mb到10.4 Mb不等。与两个美国Corn Belt自交系的比较分析解释了两种种质之间的显著差异。flint品系的高质量基因组序列补充了玉米泛基因组，为玉米基因组规模改良研究和现代杂交育种提供了重要工具。
在欧洲温带地区，早熟和耐寒燧石地种是玉米栽培的关键。在该文章描述了四个欧洲flint玉米和两个北美玉米系的核心和可有可无的基因组，揭示了两个种质组之间的异同。在单倍型、异染色质结（heterochromatic knobs）和同源长端重复逆转录转座子的明显变异揭示了玉米基因组的异常动态。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0671-9
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西班牙巴塞罗那科技学院Fran Supek研究组发文题为DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers，揭开了DNA错配修复促进APOBEC3介导的人类癌症的弥漫性超突变的具体机制。某些诱变剂，包括APOBEC3胞嘧啶脱氨酶，可以在单一事件中产生多种基因改变。APOBEC3的活性导致在DNA断点附近发生惊人的突变簇，然而对于大多数APOBEC3突变背后的机制知之甚少。为此作者们对肿瘤基因组中聚集突变的不同模式进行了分类，发现了一种新的APOBEC3模式：非复发性、弥漫性高突变（omikli）。这一机制独立于已知的局灶性高突变发生，并与DNA失配修复通路的活性相关，该通路可以提供APOBEC3所需的单链DNA底物并参与了相当一部分APOBEC3基因组范围内的突变。由于错配修复针对的是早期复制、基因丰富的染色体区域，APOBEC3突变具有产生有效突变的高倾向，这超过了其他常见致癌物，如烟草烟雾和紫外线暴露。细胞将其DNA修复能力导向更重要的基因组区域，因此破坏DNA修复的致癌物可能非常有效。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-020-0674-6