主动感染新冠病毒!英国“人体挑战试验”测试疫苗,你敢吗?

subtitle 医学界 10-22 10:54 跟贴 1 条

站在人类文明的生死抉择点上,是讲人性、伦理重要,还是活下去重要?

当其他人戴着口罩、窝在家里,想方设法避免感染时,22岁的伦敦姑娘丹妮卡·马考斯志愿加入一项极富争议的临床研究:先接种新冠疫苗、再主动感染病毒,以测试疫苗效力。

丹妮卡告诉“美联社”,自己最好朋友的祖父母染疫身亡。作为流浪汉慈善机构志愿者,她看到很多人因疫情失业,很多人挣扎在生死边缘。“如果研究能终结这一切,我愿意提供帮助。”

丹妮卡所述研究,被称为“人体挑战试验”。“美联社”报道,当地时间10月20日,英国政府迈出“挑战”第一步,与Open Orphan制药公司签署合作协议。后者将负责“挑战”所需新冠病毒株,并确定最低的感染暴露剂量。这是新冠疫情大流行至今首个官宣的“人体挑战试验”。

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丹妮卡·马考斯是大学应届毕业生。她告诉美联社,自己自愿参与“人体挑战试验”。/AP

挑战或于2021年1月启动

“人体挑战试验”就是让健康人感染病原体,以推进治疗或疫苗研发。

专业科学媒体STAT援引英国帝国理工学院公告称,英国“人体挑战试验”将由该学院、生物技术公司hVIVO(Open Orphan制药子公司)、伦敦皇家免费国民保健制度信托基金会,及英国商务能源与产业战略部(BEIS)等合作展开。BEIS新闻稿显示,会投入3360万英镑(约合人民币2.9亿元),支持“挑战”。

“挑战”地点已明确,将设在伦敦皇家自由医院。该院有生物安全三级实验室,可施行严格的出入管制、废弃物管控等。

“挑战”第一阶段将为表征和剂量增加试验。研究团队将招募90名18-30岁健康白人,给其使用含新冠病毒的滴鼻剂,以确认合适的病毒暴露剂量,即能导致感染,但临床反应又不会像自然感染般严重。选择18-30岁者,因其重症风险小、病死率低。有色族裔因被发现感染和危重症风险高,被排除在外。

在第二阶段,志愿者将分组,接种不同的候选新冠疫苗或安慰剂。1个月后,在受控条件下,志愿者将主动接触可致感染的病毒剂量。隔离1个月后,研究人员将分析感染状态,探究人体免疫反应,寻找最佳候选疫苗。

在任一阶段,志愿者一旦出现感染症状,就将启动抗病毒药物瑞德西韦治疗。但最新研究发现,瑞德西韦治疗新冠肺炎无效。

试验全部完成后,志愿者需接受两次新冠病毒核酸检测,结果都为阴性,才能离开。此后,他们还将接受至少1年的随访,以尽早发现、纠正不良影响。所有志愿者都将获得一定费用,数额不详。

多家外媒报道,英国特别组建一个研究伦理委员会,以评估“人体挑战试验”。“挑战”还需获得英国药品与保健品管理局批准。英国帝国理工学院称,或将于2021年1月正式启动研究,初步结果于当年5月出炉。

STAT援引消息称,英国“挑战”涉及候选疫苗将达3个,会由英国政府疫苗工作组确认最终名单。目前,尚不清楚入围疫苗有哪些。但阿斯利康、赛诺菲和BioNTech等制药企业表示,其在研新冠疫苗不会参与“挑战”。

英国“人体挑战研究”将在伦敦皇家自由医院进行。/CNN

疫苗早3个月问世,能避免百万人感染

自3月,世界卫生组织(WHO)宣布“新冠肺炎大流行”后,科学界就在呼吁,或可绕开传统Ⅲ期临床试验相关流程,开展“人体挑战试验”,以提速治疗药物和疫苗研发进程。

3月31日,美国罗格斯大学、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院和英国伦敦卫生与热带医学院等联名发文称,“挑战”是在志愿者知情同意、研究风险最小化,及受试者“基线感染风险(在正常生活中感染风险)”较高的背景下实施的。通过试验设计,能限制并降低受试者风险。“挑战”还能提升学界对免疫反应、病毒致病机制的理解,研究免疫与临床保护力的关联性。

文章主要作者、美国罗格斯大学人口及生物伦理学中心主任尼尔·埃亚尔称,健康志愿者暴露在新冠病毒下而增加的净风险,比想象得小。“挑战”可以使用源自轻症患者的新冠病毒毒株,或经实验室减毒的自然毒株等。还可以每天或更频繁地检查感染情况,在发现感染症状后立即治疗。“相比未知感染,参加这项研究、然后依靠一般医疗救治,可能更安全。”

5月,《柳叶刀·传染病》发表评论亦称,当一种病原体造成巨大公共卫生威胁,特别是没有特效疗法或疫苗时,“人体挑战试验”在医学伦理上是可以接受的。

同期,美国传出消息,35位众议院议员联名致信该国卫生与公众服务部、食品药品监督管理局(FDA),敦促其批准新冠疫苗“人体挑战试验”。7月中,包括15名诺贝尔奖得主在内的170多名美英科学家,联名向美国国家卫生研究院院长弗朗西斯·柯林斯发出公开信,敦促美国政府为“人体挑战试验”做准备。

国内也有专家在呼吁“人体挑战试验”。北京大学医学部基础医学院免疫学系副主任王月丹告诉“21新健康”,此前冠状病毒免疫学研究在英国和瑞典也经常做此类试验。“人类必须要有勇气面对病原体,逃避懦弱是没有任何意义的。因为病毒不接受投降。”

疫苗科学专家陶黎纳于9月底撰写《新冠疫苗人体挑战试验来了》一文,称主动感染是有的放矢速战速决,自然感染是天女散花碰运气,两种方式验证疫苗保护率的效率,不可同日而语。与瘟疫之战分秒必争,疫苗晚一天出,都会有无数人的健康或生命为此付出代价,采取主动感染方式的疫苗人体挑战试验,有决定性优势。

他指出,面对新冠肺炎这一世纪性大瘟疫,疫苗“人体挑战试验”是全人类必须考虑的一个技术选择。非常希望中国能及时跟进英国的这个行动,即便国产新冠疫苗已经在境外开展Ⅲ期临床试验,也不妨碍国内参考英国方案同步开展“人体挑战试验”。

总部位于美国的“人体挑战试验”倡导机构“早一天(1 day sooner)”数据显示,疫苗上市若提前3个月,至少有160多万人获益、免于染疫死亡。

图片来源于1 day sooner

“人体挑战试验”由来已久

“有时,人体挑战试验是回答关键问题的唯一方法。”美国埃默里大学罗琳斯公共卫生学院教授克里斯汀·莫介绍,“挑战”能追溯到18世纪,伴随人类疫苗研发的始终。

1796年,英国医生爱德华·詹纳从挤奶女工身上,提取无害牛痘,注射入8岁男孩菲普斯体内。然后,爱德华·詹纳反复用天花病毒、感染小男孩。但男孩始终健康。基于此,爱德华·詹纳研发出医学史上首个疫苗:天花疫苗。

20世纪初,“主动感染”被视为研究前沿。奥地利精神病学家瓦格纳·冯·尤雷克于1927年获得诺贝尔生理学或医学奖。他将疟疾患者的血液,注入神经梅毒患者体内。一部分梅毒患者因高热而亡,还有一部分的神经症状明显改善。

在流感病毒和人类免疫反应研究中,“以身试毒”的“挑战”也有积极尝试。1974年,美国国家过敏症和传染病研究所(NIAID)为马里兰大学提供50万美元,筹建疫苗研究中心。该中心从大学和教会招募志愿者,进行流感病毒自愿感染研究。志愿者每天获得20美元报酬,并签署知情同意书。

两年后,在NIAID的要求下,该中心启动霍乱弧菌“人体挑战试验”,对有效的免疫反应有了深入理解,并确定候选疫苗Vaxchora。此后,这成为美国FDA批准的首个霍乱疫苗。

1796年,爱德华·詹纳将牛痘液体种在小男孩手臂上,试图让他感染天花。/UNIVERSITY OF MICHIGAN

“我希望我的孩子参与吗?”

目前,人们正在主动“挑战”疟疾、流感、志贺氏杆菌、登革热、诺如病毒、肺结核、鼻病毒等。临床研究注册网站clinicaltrials共纳入271项“人体挑战试验”。非洲部分国家紧急授权使用的疟疾疫苗,是经由“人体挑战试验”研发而成的。而该疫苗的首批“主动感染”者,就是其研究团队。

但,仍有大批医学专家、科学家,对“人体挑战试验”持不同态度。

美国NIAID免疫学家马修·梅莫力曾参与流感病毒“人体挑战试验”。他认为,新冠病毒是全新的病原体,人们尚不清楚它为何、多久能让人转为重症,或出现长期并发症的几率有多高。他还质疑,相关“挑战”的操作时间和流程。一般,“人体挑战试验”同样要经过实验室研究、动物研究等,确认适当的暴露剂量,才可用于人体。鉴于可能在未来几个月内获得经批准的新冠疫苗,此时将健康人置于危险中,意义有限。

有媒体指出,新冠疫苗的“人体挑战试验”违反“纽伦堡公约”。这是现代人体临床研究的“纲领性原则”,有10条内容,包括受试者需要自愿同意,遵循“不伤害原则”,受试者承受危害要低于可能带来的个人利益等。

从设计看,感染志愿者、验证新冠疫苗,志愿者本身的直接益处很少。而且,现在没有新冠肺炎针对性、有效的治疗方案,受试者未得到有效保护。

“挑战”对志愿者而言,亦不存在“完全知情同意”,风险收益比不确定。目前学界仍不确定新冠肺炎的疾病发展轨迹、长期并发症和后遗症。志愿者参加“挑战”、承担的风险,不限于死亡,还可能是长达两三周的呼吸机支持,或相伴一生的并发症。甚至有研究称,某些新冠候选疫苗或增加HIV易感性。但这些内容很难告知志愿者。

2016年,WHO曾发布指引,称仅能在没有其他有效疗法可治愈疾病和预防死亡时,才考虑采用“人体挑战试验”。

今年5月7日,WHO公布《新冠肺炎“人体挑战试验”的伦理可接受性关键准则》,强调必须按照“最高的科学和伦理”标准,开展新冠疫苗“人体挑战试验”,至少遵守8项伦理准则,包括试验要有强有力的科学依据,以公众、相关专家和决策者共同参与协商的方式获得信息,研究者、出资方、决策者和监管机构之间密切协调,确保受试者筛选标准能限制并最小化试验风险,需经过独立委员会审查,履行严格的知情同意程序等。

图片来源于WHO

有分析认为,“人体挑战试验”就是一个变形的“电车难题”:有一辆刹车坏掉的有轨电车,急速向前,即将撞上轨道上的5个人。你什么都不做,这5个人会被撞死。你如果跳到车前,以肉身拦车,这5人会得救,你会死。

我们要不要让“你”跳下去?

面对这个问题,主持各类“人体挑战试验”40年、美国马里兰大学教授迈伦·M·莱温告诉媒体:“要问的第一个问题是,‘我希望我的孩子参与吗?’如果答案是‘不’,我们就不能进行。”

而18岁的英格兰少年阿拉斯塔告诉美联社,要休学一年、参与“人体挑战试验”。“我年轻、强壮,是低风险感染人群。我知道自己这么做,能帮助数百万人不再痛苦,能终止疫情。我忍不了光看着,什么都不干。”

“早一天(1 day sooner)”告诉媒体,英国“人体挑战试验”尚未公开招募志愿者。但其官网注册数据显示,来自166个国家和地区的38659人愿意参与此类“挑战”。其中,2000余人志愿加入英国“挑战”。

图片来源于1 day sooner

资料来源:

1.U.K. to infect healthy volunteers in Covid-19 vaccine research trial. AP

2.UK to infect healthy volunteers in vaccine research trial. AP

3.UK government signs contract for first coronavirus human challenge studies. CNN

4.Dozens to be deliberately infected with coronavirus in UK ‘human challenge’ trials. Nature

5.Human Challenge Studies to Accelerate Coronavirus Vaccine Licensure. The Journal of Infectious Diseases. Volume 221, Issue 11, 1. June 2020, Pages 1752–1756

6. https://1daysooner.org/

7.COVID-19疫苗人体挑战试验来了:主动感染志愿者,反人类 or 造福人类?. 疫苗与科学

8.The Ethics of Human Challenge Trials in COVID-19 Era. Good Faith Media

来源:医学界

作者:燕小六

审稿:田栋梁

校对:臧恒佳

责编:潘颖

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