两篇《科学》揭示:新冠病毒感染性强,原来另有关键因素

subtitle 药明康德 10-22 08:24

▎药明康德内容团队编辑

10月21日,顶尖学术期刊《科学》同时上线两篇研究论文,由多国科学家组成的两支科研团队背靠背地发现,有一个过去未知的关键因素增强了新冠病毒(SARS-CoV-2)感染宿主细胞的能力:除了众所周知的ACE2受体外,宿主细胞上另一种叫作神经纤毛蛋白(Neuropilin-1,简称NRP1)的受体,同样会与新冠病毒的S蛋白相结合,作为辅助,把病毒“拉”入细胞。

这一突破性的发现不仅有助于理解为什么新冠病毒比SARS病毒具有更强的感染性、造成的症状更复杂,同时也指出了新的潜在靶点,对于开发抗新冠病毒的药物有重要意义

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研究人员在论文中指出,与SARS相比,新冠病毒造成的疾病症状更为复杂、传播性更强。不像SARS仅限于下呼吸道系统感染,新冠病毒会感染鼻黏膜在内的上呼吸道系统,因此通过打喷嚏等方式会造成病毒主动脱落、迅速扩散。而且,新冠感染影响多种器官(如肺和肾脏),,包括嗅觉和味觉暂时丧失。

这种差异引起了科学家们的重视。然而,从病毒感染人体细胞的过程来看,两种冠状病毒都会识别并结合人体细胞的ACE2受体,进而打开细胞的大门。“我们的研究起点是,为什么同样结合ACE2受体,它们引起的疾病不同?” 其中一支研究团队的负责人、慕尼黑工业大学的Mikael Simons教授说。

图片来源:药明康德内容团队制图

两支研究团队都把目光投向了S蛋白。S蛋白是新冠病毒用来识别细胞的“攻城锤”,也是目前开发抗病毒疗法和疫苗的关键。新冠病毒的S蛋白有一个不同于SARS病毒的显著特点:具有弗林蛋白酶切割位点。人体内的弗林蛋白酶因此可将新冠病毒S蛋白切割成S1和S2两个亚单位。

仔细查看被弗林酶切割后的末端序列,S1亚单位上的一小段氨基酸吸引了他们的注意:从序列来看,这段氨基酸和人类蛋白质中与NRP-1相结合的序列一致。

随后,Simons教授领导的研究小组使用体外培养的细胞证明,存在ACE2的情况下,NRP-1可以促进病毒感染。而这段序列发生突变后,NRP1便不能起到增强病毒感染的作用。

图中绿色的是被新冠病毒感染的人类细胞,在没有宿主因子NPR1的辅助时,病毒的感染性大大降低(图片来源:参考资料[1])

如果把ACE2视为进入细胞的大门,那么NRP1或许就是把病毒带到门口的因素。”Simons教授解释说,“在大多数细胞中,ACE2的表达水平很低,因此病毒要找到进入细胞的大门并不容易,而像NRP-1这样的辅助因子可能是病毒必需的。”

这支研究团队还对一些新冠死亡患者进行了尸检分析。新冠患者中常见嗅觉障碍问题,而对 感染者鼻腔组织样本的分析结果果然发现,高表达NRP1的嗅上皮细胞和嗅神经细胞会被新冠病毒感染,这 进一步确认了NRP1在病毒感染中发挥作用。

患者的鼻腔样本组织显示,新冠病毒感染了NRP1阳性的嗅上皮细胞(图片来源:参考资料[1])

另一支英国布里斯托大学主导的研究团队 采用一系列结构和生化方法, 同样确认了 新冠病毒S蛋白 与NRP1有直接的相互作用。

更重要的是,在体外培养的人类细胞系中,两支研究团队分别采用针对NRP1的单抗或选择性NRP1抑制剂,以阻止S蛋白与NPR1的相互作用,实验结果都显示,新冠病毒的感染性得到明显下降

研究人员在论文中总结说,这些结果表明,“针对新冠病毒S蛋白与NRP1的相互作用,可以为遏制COVID-19大流行提供一条过去未知的途径。”

参考资料

[1] James Daly et al., (2020) Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection. Science. DOI: 10.1126/science.abd3072

[2] LUDOVICO CANTUTI-CASTELVETRI et al., (2020) Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. Science DOI: 10.1126/science.abd2985

[3] Coronavirus: Study finds further door opener into the cell. Retrieved Oct. 21, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-10-coronavirus-door-cell.html

[4] Neuropilin-1 drives SARS-CoV-2 infectivity, finds breakthrough study. Retrieved Oct. 21, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-10-neuropilin-sars-cov-infectivity-breakthrough.html

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