让更多肿瘤患者获得长生存，免疫治疗需要精准！
上周（10月15日），美国食品药品监督管理局（FDA）扩大了PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的适应证范围，批准其用于治疗自体干细胞移植（auto-SCT）手术后复发或不耐受auto-SCT的cHL。
帕博利珠单抗在美国获批的适应证数量已达到27个，覆盖16个不同的实体瘤和血液肿瘤。在这27个适应证中还包括了2个完全根据生物标志物表达的泛瘤种治疗适应证，即2017年5月获批的单药后线治疗高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤和今年6月16日获批的单药后线治疗高肿瘤突变负荷（TMB-H）实体瘤。
K药获批适应证示意图 [1]
K药获批适应证数量提示免疫治疗可以胜任“泛瘤种”治疗，而且支撑K药这些适应证的相关临床研 究结果诠释了 为什么PD-1/PD-L1单抗被认为是“神药”， 以及为什么未来其可替代化疗在晚期转移性恶性肿瘤治疗领域成为一种基础的治疗药物。
免疫治疗正在掀起的这场“革命”所依赖的“杀手锏”是其带来的显著优于当前标准治疗（SOC）的总生存（OS）获益，以及为部分患者带来的停药后的长生存获益。当今，可能没有一项研究比2016年首次发布结果的III期临床研究KEYNOTE-024更具权威来诠释免疫治疗的威力，或更能淋漓尽致地展现K药治疗所带来的“长生存”的魅力。
但更重要的是，在国内围绕PD-1单抗联合治疗（“免疫+”）的临床研究正在如火如荼开展，临床实践“井喷式爆发”的当下，KEYNOTE-024研究犹如一股“清流”，在“免疫+”的喧嚣中，迫使医生和研究者再度审视当前PD-1单抗的临床实践，并思考未来免疫治疗的临床研究方向。
KEYNOTE-024的启示 - “精准施治 长期生存”
在2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上首次公布中期分析结果的KEYNOTE-024研究，是全球首个[2]PD-1单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）显示相比含铂化疗（SOC）一线治疗方案带来OS获益的III期临床研究。该研究结果显示，K药单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC在无进展生存（PFS）、OS、肿瘤客观缓解率（ORR）、安全性等主要和次要终点上皆完胜了含铂化疗[3] 。该研究结果随后于《新英格兰医学杂志》刊登。
KEYNOTE-024在高度选择的晚期NSCLC人群中得到的“高低立判”的结果，让全球的肺癌治疗专家惊呼肺癌治疗要“地震”，要“变天”。
四年后，KEYNOTE-024再次选择在ESMO大会公布五年OS随访数据。其结果显示K药单药居然能让近三分之一、以往五年生存不到5%的晚期NSCLC患者活过5年[4] 。
ESMO 2020发布的KEYNOTE-024的五年OS随访研究结果[3]
K药单药的ORR达到46.1%，而K药所显示疗效的缓解持续时间（DOR）达到29.1（2.2-60.8+）个月，是化疗组（6.3个月）的近五倍[3]。
KEYNOTE-024：K药单药一线治疗高度选择人群的ORR & DOR[3]
而且在研究数据锁定日期（2020年6月）时，在39例完成两年固定K药治疗疗程的患者中，32例仍然存活，而且有18例患者在停药不接受任何治疗的情况下，没有出现疾病进展[3]，意味着这些曾处于晚期NSCLC的患者已无限接近“临床治愈”。
KEYNOTE-024：完成两年治疗疗程患者的分析结果[3]
KEYNOTE-024带来的最高级别循证医学证据证明，K药仅凭单药实力，在一 线治疗高度选择的晚期 NSCLC时不仅可以带来46.1%的ORR，超过两年的中位OS（26.3个月），而且可以让其中部分患者获得长期生存并接近临床治愈的结局 [3] 。但前提是必须在伴随诊断的精准指导下，治疗高度选择的人群。
"免疫+"扩大OS获益人群
“免疫+“的兴起源于免疫单药治疗晚期恶性肿瘤所显示的一个“短板”。
PD-1单抗治疗的“泛瘤种”普适性把免疫治疗推向了“神坛”，但“神药”却还不能算“仙药”，因为它仅对一小部分患者有效，而且也仅能为更小的一部分人群带来长期生存或接近临床治愈。但若不高度精选患者，除了霍奇金淋巴瘤之外，无论是一线治疗还是二线治疗，PD-1/PD-L1单抗单药治疗各类不同实体瘤的ORR一般在10%-30%之间 [5-13] 。也就是说对于70%-85%的人群，免疫治疗无法缩小肿瘤，更谈不上带来长期生存或临床治愈。
与PD-1/PD-L1单抗联合的各类“免疫+”方案应运而生，其目的是提升ORR，从而扩大可从免疫治疗中得到OS获益的人群。而”免疫+"方案也不负众望。
2018年美国癌症研究协会（AACR）年会和美国临床肿瘤学会（ASCO）大会分别首次公布了KEYNOTE-189和KEYNOTE-407这两项III期临床研究结果，显示了“免疫+化疗”一线治疗方案的ORR更高，并且可以让PD-L1表达阴性（TPS<1%）的转移性非鳞NSCLC和鳞状NSCLC人群得到OS获益 [14,15] 。两项研究结果同年在《新英格兰医学杂志》刊登。
在国内，PD-1免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗凭借以PFS为主要终点的III期临床研究CameL的结果 [16] 在今年6月获批联合化疗一线治疗非鳞NSCLC。另外，同为PD-1免疫检查点抑制剂的信迪利单抗和替雷利珠单抗各自联合含铂化疗一线治疗非鳞和鳞状NSCLC的III期临床研究也在今年先后发布PFS数据结果 [17-20] ，而且已向国家药品监管部门递交了上市申请。
当”免疫+"被视为对“全人群”有效、无论PD-L1表达状态的理念在国内临床实践中快速”蔓延“的时候，KEYNOTE-024研究带来的”精准免疫”的理念就容易被搁置在角落里。
但是各类“免疫+”方案是否能带来长生存？国内的PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC能否”复制“K药在KEYNOTE-024研究中显示的长生存和停药后持久的ORR？
K药单药以及联合含铂化疗[顺铂联合5-氟尿嘧啶（5-FU）]一线治疗PD-L1局部复发或转移性头颈部鳞癌（r/m HNSCC）的III期临床研究KEYNOTE-048的4年OS随访研究结果为我们带来了启示。
"免疫+"越精准，生存获益越明显
KEYNOTE-048是一项全球多中心、随机对照、开放标签的III期临床研究结果，旨在评估PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称K药）单药一线以及联合化疗（顺铂+5-FU）一线治疗r/m HNSCC的疗效和安全性。该研究首次于2018年的ESMO大会上公布了中期分析结果，于2019年ASCO大会公布了最终分析结果，并于2019年10月刊登于《柳叶刀-肿瘤学》 [21] 。
研究结果显示，无论是在PD-L1 CPS≥1还是CPS≥20的人群中，帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合顺铂和氟尿嘧啶（三药方案）组相比，中位OS分别提升了2.0个月和4.1个月，分别降低死亡风险26%和42% [21] 。
在今年的ESMO上KEYNOTE-048的4年OS随访数据结果发布。结果显示，针对PD-L1 CPS≥20的人群，K药单药组的四年OS率达到21.6%，是”三药方案“（8.0%）的2.7倍；在PD-L1 CPS≥1的人群中，K药单药组的四年OS率为16.7%，是”三药方案“（5.9%）的2.8倍[22] 。
KEYNOTE-048：K药单药一线治疗CPS≥20和CPS≥1人群的4年OS[22]
KEYNOTE-048研究结果提示，在高度选择的人群中，仅凭免疫单药治疗，就可以带来显著优于“靶向+双化疗”的“三药方案”的长生存，提示在临床实践中，如果精准地使用免疫治疗可以带来“四两拨千金”的威力，也可以淋漓尽致地展现免疫治疗的魅力。就像KEYNOTE-024研究一样。
而且，即使是K药+化疗方案也展现出了PD-L1表达情况与长期生存成正相关的关联。
针对CPS≥20的人群，K药联合化疗组的4年OS率接近30%（28.6%），高于CPS≥1人群21.8%和整体人群19.4%的4年OS率 [22] 。
KEYNOTE-048：K药联合化疗一线治疗CPS≥20和CPS≥1人群的4年OS[22]
除了KEYNOTE-048研究之外，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的PD-L1分层OS结果也显示，OS获益随着PD-L1表达升高而更显著[14,15]。
KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的PD-L1分层OS分析[14,15]
今年同在ESMO大会首次公布中期分析结果的KEYNOTE-590研究结果也显示，K药联合含铂化疗（顺铂+5-FU）对照含铂化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌，“免疫+”方案的OS获益在PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌（ESCC）和整体人群分别优于不加选择的ESCC和整体研究人群 [23] 。
2020 ESMO大会公布的KEYNOTE-590研究在精选人群和整体人群的OS[23]
在占据我国食管癌发病率95%的ESCC人群中，PD-L1 CPS≥10人群的中位OS较化疗对照组提高了5.1个月，死亡风险降低43%，而ESCC整体人群的OS提高了2.8个月，死亡风险降低28%。
精准免疫治疗的“尴尬”
目前，PD-L1表达水平评估是目前临床研究和验证最广泛，认可度最高的PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测标志物，对其检测结果作为伴随诊断或补充诊断依据已在美国FDA批准的包括K药、O药在内的多个PD-1/PD-L1单抗的适应证中被要求或提及。但是，目前在国内，唯有PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（DAKO 22C3）于2019年8月30日在国内获批并作为K药单药一线治疗PD-L1TPS≥50%的伴随诊断来指导K药单药治疗的临床实践。但是，已在国内获批的国产PD-1或其它进口的PD-1/PD-L1都还没有获批的伴随诊断或补充诊断PD-L1检测试剂。
在如火如荼的“免疫+”的浪潮下，国内PD-1单抗对于免疫单药治疗失去了兴趣。而且，目前还存在一种认识误区，即只要是“免疫+”，只要临床研究结果显示针对“全人群”能显示具有统计学意义的PFS或者OS差异，就无需精选患者人群，也就省去了检测的“麻烦”。
但是KEYNOTE研究系列的OS分析结果已经为我们带来了高级别的循证医学证据证明，即使是在免疫联合化疗的方案，PD-L1表达与患者的长期生存成正相关的关联。
国内PD-1/PD-L1单抗在“泛肿瘤”治疗领域强势发力，以扩大患者适用人群的同时，也应该在精准免疫治疗的道路上奋起直追，因为精准免疫治疗可以让“泛人群”活得久，而这才是免疫治疗意义的真谛所在。
这也是让PD-1成为真正“仙药”的关键所在。
这也是让患者、社会和国家不浪费资源，并真正“把钱用在刀刃上”的关键所在。
免疫治疗的”盛宴“丰富多样，美不胜收，但是每一位已经尝试，或试图尝试免疫治疗的医生、患者应该首先意识到免疫治疗的真谛和精准免疫治疗的意义。
参考文献
[1]www.keytruda.com
[2]Reck M, et al., Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater, Journal of Clinical Oncology, Volume 37, Issue 7, P537-546
[3]Reck M，et al.Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med, 2016, 375:1823-33
[4]Brahmer JR，et al.KEYNOTE-024 5-year OS update: First-line(1L) pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo）in patients(pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%[EB/OL].ESMO 2020，abstract LBA51
[5]特瑞普利单抗注射液说明书
[6] Xu JM et al., Sintilimab in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma refractory to previous chemotherapy: A randomized,open-label phase II trial (ORIENT-2). ASCO 2020, Abstract 4511
[7]替雷利珠单抗注射液说明书
[8]卡瑞利珠单抗注射液说明书
[9]www.rohe.com
[10] Wu YL et al., Nivolumab Versus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient Population With Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: CheckMate 078 Randomized Phase III Clinical Trial, JTO
[11] www.opdivo.com
[12] www.keytruda.com
[13] Garon E.B., Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell Llung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. JCO.com, June 2nd, 2019
[14] Ghandi L et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2018; 378: 2078-92
[15] Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;379:2040-2051.
[16] Zhou C, et al., A RANDOMIZED PHASE 3 STUDY OF CAMRELIZUMAB PLUS CHEMOTHERAPY AS 1ST LINE THERAPY FOR ADVANCED/METASTATIC NON- SQUAMOUS NON-SMALL CELL LUNG CANCER, 2019 WCLC, OA04.03
[17] Zhang L, et al., ORIENT-11: sintilimab + pemetrexed + platinum as first-line therapy for locally advanced or metastatic non-squamous NSCLC, 2020 WCLC, Oral Presentation
[18] Zhou C, et al., ORIENT-12: Sintilimab plus gemcitabine and platinum (GP) as first-line (1L) treatment for locally advanced or metastatic squamous non-small-cell lung cancer (sqNSCLC), 2020 ESMO Mini-Oral Presentation, Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1142-S1215
[19] Wang J, et al., Phase III study of tislelizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line (1L) treatment for advanced squamous non-small cell lung cancer (sqNSCLC).2020 ASCO, Abstract 9554
[20] Lu S, et al, Tislelizumab + chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line treatment for locally advanced/metastatic nonsquamous NSCLC, 2020 ESMO, Poster, Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S754-S840
[21] Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Oct 31: S0140-6736(19)32591-7
[22] Greil Richard, et al., Long-Term Outcomes From KEYNOTE-048: Pembrolizumab Alone or With Chemotherapy Versus EXTREME as First-Line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, ESMO 2020, Oral Presentation
[23] Ken Kato et al., Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients with Advanced Esophageal Cancer: The Phase 3 KEYNOTE-590 Study, ESMO 2020, LBA 8