科学家研究发现一种与肝纤维化和免疫激活相关的信号系统

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人类细胞被一层被不同糖分子包裹的膜包裹着,这种糖分子被称为糖罐。这些糖聚糖在健康和疾病中扮演着许多角色,因此了解它们很重要。然而,由于它们独特的特性,科学家们研究它们及其在体内的相互作用的工具有限。

佛罗里达木星斯克里普斯研究所的助理教授、生物化学家Mia Huang博士的新研究提出了一种捕捉活的人类细胞中糖聚糖及其蛋白激活剂之间难以捉摸的相互作用的策略。黄和她的同事应用这项技术来提高对肝脏疾病和免疫激活的认识。

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周五,黄和他的同事们专注于一种名为加连蛋白-3的糖基结合蛋白。该小组与斯克里普斯研究化学家克里斯·帕克(ChrisParker)的实验室合作,通过结合两种策略(邻近标记法和定量蛋白质组学),对加勒菌素-3的受体阵列进行了分类。

在这个过程中,他们在活肝星状细胞和免疫细胞中发现了数百个半连接蛋白-3的相互作用。

“这些交互避免了传统的查询,因为它们具有弱的亲和力和动态的绑定事件,”Huang说。“我们的发现将使我们有能力处理并有望治疗基于糖基化介导的疾病,特别是肝纤维化和自身免疫紊乱。”

找到钩子

细胞通过释放分子信号相互沟通。例如,这些信号,如加连蛋白-3,可以激活病毒感染后的炎症反应,或者在损伤后产生疤痕组织的积聚。

在生化水平上,要做到这一点,一种甘露聚糖结合蛋白必须附着在它的膜受体上,就像渔夫的鱼线钩在厚厚的海带上涉水寻找猎物一样。黄说,确定哪个钩子适合哪个糖蛋白是解决许多疾病根源的必要步骤。

黄实验室的一名研究生尤金·乔赫(Eugene JOEH)设计了一次化学捕鱼探险,以寻找加勒菌素-3。JOEH是斯克里普斯研究学院化学和生物科学研究生院的学生,他建议将一种名为APEX2的酶绑在细胞内外,因为它的体积相对较小,能够在细胞内外保持活性。然后,他允许成对的分子自由地扩散到细胞上。接着,他又添加了生物素、苯酚和过氧化氢,以产生高活性的标签来标记结合配合物,从而使它们更容易识别和表征。他得到了该学院高中实习项目的一名参与者乔纳森·洪(JonathanHong)的帮助,他在实习时就读于新海岸高中,现在是约翰·霍普金斯大学(JohnsHopkins University)的一名大一新生。

肝纤维化及其他

肝脏扮演着许多角色。它处理通过消化吸收的营养素和药物。它清除毒素,分解酒精,储存或释放脂肪和糖,在大量或短缺的时候。它能使胆汁有助于消化脂肪。随着时间的推移,酒精中毒、自身免疫性疾病、药物滥用或病毒性肝炎等疾病对肝脏的伤害可能导致一种称为肝纤维化的疾病。这会导致慢性高血压,肝硬化,甚至肝衰竭。

导致这种不健康级联的事件包括肝脏免疫白血球巨噬细胞和储存脂肪的肝细胞星状细胞之间的相互作用。当肝巨噬细胞通过释放加连蛋白-3激活肝星状细胞时,级联就开始了。加合蛋白-3与其糖类糖蛋白受体的结合触发星状细胞渗出胶原,并进行其他改变。

这种信号黄说,它在其他细胞中也扮演着重要的角色--尤其是那些免疫系统中的细胞,这些细胞可以帮助抵御感染、癌症和中毒。

“值得注意的是,这些蛋白质中有几种在先天和适应性免疫反应中都很重要,”黄说。

她补充说,如此之多的加勒菌素-3受体的发现提出了许多新的问题。工作还在继续。

她说:“这为我们提供了一份优先的蛋白质清单,这些蛋白质将成为进一步研究免疫调节和肝星状细胞激活的主题。”

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