帕金森病（PD）的主要病理改变是黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失并伴有纹状体内多巴胺水平的下降。已有的研究显示，PD 的发病机制可能是线粒体功能障碍。在生理和病理条件下，机体通常通过线粒体自噬清除功能障碍的线粒体、降低氧化应激水平、防止细胞死亡。最近的研究显示，通过调节线粒体自噬可以影响PD患者神经元细胞凋亡。
cAMP是一种高度保守的第二信使，其主要的下游效应因子是蛋白激酶A（PKA），而AKAP可以将PKA锚定在不同的细胞器，发挥局部调控作用。人们发现，线粒体AKAP·PKA复合物可以影响PD模型中的线粒体功能障碍、氧化应激和多巴胺能神经元的丢失。
在这里，来自意大利的研究人员在Front. Aging Neurosci.上讨论了帕金森病中的线粒体稳态和信号转导并为PD的潜在治疗策略提供了更深层次的见解。
1，健康人/PD患者神经元中线粒体质量调控机制
研究表明，线粒体自噬功能障碍与帕金森病之间存在密切联系，这是因为参与自噬-溶酶体途径的蛋白表达减少——在PD患者的黑质致密部中，检测到溶酶体相关蛋白1（LAMP1）表达减少，同时溶酶体β-葡萄糖脑苷酶（GCase）的活性也下调。
在健康的线粒体中，PINK1通过几种蛋白酶和转位酶的协同作用从线粒体基质释放到细胞质，最终被降解。而线粒体通透性转换孔（mptp）的去极化导致PINK1在线粒体外膜处积聚，将部分泛素磷酸化；并促进磷酸化泛素介导的Parkin向线粒体外膜募集和激活；激活后的Parkin可以泛素化几种线粒体蛋白，包括Mfn1/2、VDAC1等，泛素化的Mfn2在进行一系列生物过程后通过蛋白酶体降解，而Mfn2的下调能够诱导内质网-线粒体接触部位的丧失，最终导致线粒体分裂；同时泛素化的VDAC1会募集自噬受体OPTN，进而诱导自噬体形成和线粒体自噬。或者，含有线粒体受损蛋白的小泡可以通过选择性自噬机制消除。通过这两种机制，线粒体自噬在线粒体稳态调控中发挥着至关重要的作用。而当PINK1、Parkin和其他线粒体自噬相关基因发生突变时，就会导致线粒体自噬功能障碍，进一步导致受损线粒体的积累、氧化应激以及神经元死亡。
2，帕金森病的线粒体代谢、动力学和转运
在PD患者脑中，α-syn寡聚体与ATP合成酶相互作用并使其氧化，从而影响呼吸链的活性；此外，寡聚体诱导线粒体脂质过氧化，导致线粒体通透性转换孔（mptp）开放、凋亡途径激活、神经细胞死亡。
VPS35是逆转录复合物的组成部分，控制着蛋白质从内体到高尔基体网络的逆行运输。在PD患者中已经鉴定出VPS35的突变，突变体VPS35诱导了线粒体片段化，并增加了多巴胺能神经元死亡；同时突变体VPS35还可以与DLP1相互作用，增强了DLP1复合物从线粒体到溶酶体的蛋白水解转换，增加了线粒体裂变和细胞器功能障碍。
此外，已经在PD家族性病例中鉴定出CHCHD2基因的突变，突变的CHCHD2基因会导致线粒体基质结构异常，损害呼吸链的效率，从而导致氧化应激、多巴胺能神经元丢失和PD样症状。
3，帕金森病的线粒体功能障碍、炎症反应和免疫系统
已有文献证实，线粒体损伤触发炎症反应，导致PD，而通过消除受损的线粒体，可以抵消氧化应激和炎性细胞因子的释放。
表型
STING是一种调节免疫的信号蛋白，干扰STING活性可在氧化应激或Parkin缺乏下支持多巴胺能神经元存活并恢复运动活性，而后者是线粒体稳态调控的主要控制因子之一。
IFN-β是干扰素家族的一种细胞因子，缺乏IFN-β的小鼠大脑会显示出线粒体减少、衰老和神经元死亡，而重新引入外源性IFN-β可以挽救大多数神经元死亡并恢复线粒体，消除α-syn聚集体。
4，帕金森病的线粒体钙稳态
研究显示，线粒体钙稳态紊乱与PD发病存在密切联系。线粒体钙浓度的维持可以调节神经元ATP的产生。当线粒体发生钙超载，就会导致mptp开启和细胞死亡。
有趣的是，SNpc多巴胺能神经元是自主活动的，它们产生的起搏活动导致DA神经元更容易出现频繁的钙瞬变。在这种情况下，黑质多巴胺能神经元内线粒体的钙缓冲活性比其他细胞内线粒体钙缓冲活性更强。
5，帕金森病的潜在治疗策略
人们发现，p13的过表达促进线粒体活性失调并诱导凋亡细胞死亡；相反，p13基因下调减轻了毒素诱导的线粒体功能障碍和细胞死亡，因此抑制p13可能对治疗PD有效。
此外，已经通过化学筛选分离了几种选择性干扰线粒体凋亡途径的生物学分子，如下图。
图1：帕金森病的线粒体治疗靶点
6，总结
帕金森病是全球第二大神经退行性疾病，影响全世界数以百万的人。而线粒体紊乱被证实了和PD发病机制密切相关。因此，恢复PD神经元中功能异常的线粒体可有效预防氧化应激和多巴胺神经元死亡。理解线粒体的生物学过程并确定造成氧化损伤和神经元死亡的机制，无疑将有助于PD的治疗。
参考文献：
Scorziello A, Borzacchiello D, Sisalli MJ,Di Martino R, Morelli M and Feliciello A (2020) Mitochondrial Homeostasis and Signalingin Parkinson’s Disease. Front. Aging Neurosci. 12:100.
编译作者：十级胖胖 (Brainnews创作团队)
校审： Simon (Brainnews编辑部)