羟氯喹可改善RA患者血脂分布，降低心血管事件发生风险。此外，长期使用羟氯喹，还可减少RA患者糖尿病发生风险，为患者带来更多获益。
类风湿关节炎（RA）为一种以关节炎症为主要特征的风湿免疫性疾病，在临床治疗中。医患大多聚焦于关节症状的改善，可能会忽视一些共患疾病的诊治。作为RA领域的一线用药，羟氯喹对于RA患者共患病有什么样的影响？日前，RA国际论坛以线上会议的形式圆满召开，会上北京大学第一医院张卓莉教授带来了题为《羟氯喹在类风湿关节炎并发心血管疾病的额外获益》的演讲，向观众分享了她的观点与经验。
关注RA患者心血管风险
RA患者可出现多种共患病，其中心血管疾病是最高发的。炎症、吸烟、高血压、高血脂、糖尿病等因素均为RA患者发生心血管疾病的危险因素，此外，多种抗风湿药的应用对于心血管疾病发生风险也有一定影响，如非甾体抗炎药（NSAIDs）可加剧血压升高风险，糖皮质激素可引起高血压、糖尿病与脂代谢紊乱（表1）。
表1 抗风湿药与心血管疾病的关系
治疗药物也可以通过控制炎症来降低心血管事件发生风险。临床研究表明，随着甲氨蝶呤治疗RA患者累计时间变长，心血管疾病风险下降。当前生物制剂在临床中的应用日益广泛，不同生物制剂作用机制不同，疗效也存在一定差异。
有研究表明，相比于肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂，使用白介素（IL）-6抑制剂治疗的RA患者出现心肌梗死的风险更低。另一项回顾性研究纳入47193例无冠心病史的RA患者，比较不同生物制剂治疗RA患者的冠心病风险，结果表明，在患者炎症得到良好控制后，不同生物制剂治疗过程中心肌梗死发生风险的差异较小。
羟氯喹在RA心血管风险中的获益
羟氯喹可通过抑制固有免疫和适应性免疫，干扰细胞因子产生，抑制RA患者炎症。其作用机制主要包括两个方面：
一、抑制溶酶体活性与自噬
羟氯喹通过顺势pH梯度进入溶酶体并在其中累积，通过增加pH值抑制溶酶体酶活性，从而抑制溶酶体中衍生物降解。溶酶体活性的抑制可组织MHC-Ⅱ介导的自身抗原呈递。
二、抑制TLR和cGAS-STING信号转导
羟氯喹在内体中累积，通过改变内体pH值，抑制TLR信号，并与核酸片段结合，抑制TLR7/9与配体结合，减少促炎细胞因子产生。羟氯喹还可干扰cGAS与胞质DNA结合，抑制cGAS-STING信号通路。
众所周知，低密度脂蛋白是动脉粥样硬化的重要危险因素。一项纳入了706例RA患者的研究，校正回归发现，羟氯喹使低密度脂蛋白降低7.55mg/L，总胆固醇降低7.7mg/L，甘油三酯降低10.91mg/L，证实羟氯喹显著降低RA患者的总胆固醇与低密度脂蛋白水平。2018年发布的一篇荟萃分析中，研究者对185篇文献进行分析，结果证实羟氯喹可显著降低RA患者总胆固醇、低密度脂蛋白与甘油三酯，升高高密度脂蛋白，为RA患者带来代谢与心血管获益（表2）。
表2 羟氯喹可改善RA患者血脂分布
一项回顾性研究纳入1266例RA患者，其中547例使用羟氯喹治疗。结果显示，相对于未使用羟氯喹患者，使用羟氯喹的患者心血管疾病风险下降了72％（图1）。
图1 羟氯喹可降低患者心血管疾病风险
一项随访时间为2年的研究对不同治疗方案对RA患者总胆固醇、低密度脂蛋白与高密度脂蛋白水平进行了评估，结果显示，羟氯喹+甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶三联治疗方案在血脂方面的获益优于甲氨蝶呤+生物制剂或甲氨蝶呤单药治疗。
另一项荟萃研究纳入33篇文献与3篇摘要，包括24923例接受羟氯喹治疗的患者与36327例未经羟氯喹治疗的患者，对比两组的各项心血管事件相关指标，及羟氯喹治疗12周的降脂与降糖效果，其结果充分证实了羟氯喹的心血管保护作用（表3）。
表3 羟氯喹具有心血管保护作用
羟氯喹降低RA患者糖尿病风险
羟氯喹可降低胰岛素清除率，增加胰岛素敏感性，从而降低血糖。一项前瞻性、多中心、观察性研究纳入了4905例RA患者，患者均诊断过糖尿病或经过相关降糖治疗。将患者分为服用羟氯喹组与未服用羟氯喹组，随访21.5年结果发现，相对于未服用羟氯喹的患者，服用羟氯喹的RA患者糖尿病发生风险降低38％（图2）；而且，服用羟氯喹时间越长，糖尿病发生风险越低（图3）。
图2 相对于未服用羟氯喹的患者，服用羟氯喹的RA患者糖尿病发生风险降低38％
图3 服用羟氯喹时间越长，糖尿病发生风险越低
张卓莉教授认为：“这一研究结果提示我们，RA的临床治疗中，长期使用羟氯喹可改善患者关节外症状，带来更多获益。”
在临床上，羟氯喹多与其他药物联用。研究表明，羟氯喹与甲氨蝶呤联用可影响甲氨蝶呤的药代动力相关指标，增强甲氨蝶呤疗效，且有助于降低甲氨蝶呤的肝毒性。羟氯喹+甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶的三联方案为RA治疗经典方案。基于丰富的循证依据，亚洲各国指南/共识目前均推荐羟氯喹为RA治疗的一线选择。
总结
RA为一种系统性疾病，在骨关节症状外，患者可能合并多种系统性表现。心血管疾病为RA的常见合并症，治疗药物的选择可能对其发生风险造成一定影响。多项研究表明，羟氯喹可改善RA患者血脂分布，降低心血管事件发生风险。此外，长期使用羟氯喹，还可减少RA患者糖尿病发生风险，为患者带来更多获益。
参考文献：
1. http://onlinesys02.hoohui.cn/cms/app/xlz2020/index.jsp?mid=99
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