选择合适的治疗方案、做好结核筛查和检测并予以预防性抗结核治疗，是降低结核风险的关键~
类风湿关节炎（RA）是一种常见的、以关节滑膜炎为主要特征的慢性自身免疫性疾病。由于患者免疫系统紊乱，再加上治疗过程中激素、免疫抑制剂或生物制剂的使用，RA患者结核感染风险较高。RA患者如若合并结核，不仅加重病情、加大治疗难度，严重者甚至会危及生命。
生物制剂的出现，使RA治疗进入新时代。但结核感染风险是生物制剂应用过程中不可回避的话题。那么，RA患者应该如何有效预防结核、降低结核感染风险呢？
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潜伏的危险：不容忽视的结核感染风险
结核病是由结核分枝杆菌（TB）感染引起的一种慢性传染病，其危害不可小觑。如未及时发现和治疗，有发展成为难治的耐药结核病的风险，使治疗疗程延长，并带来一系列合并症，造成多脏器衰竭，甚至死亡 [1] 。结核病严重威胁人类健康，是世界各国重点关注的公共卫生问题之一。
我国是结核大国，结核病患者人数众多，居世界第二，仅次于印度。据报道，我国每年有80余万人患上结核病 [2] ，虽然近年来发病率较之前有所下降，但下降速度十分缓慢。目前，我国活动性肺结核感染患者已超过400万，而这还只是结核病冰山一角——还有许多潜伏性结核感染（LTBI）患者，感染人数在5~6亿，其中约10%会患上结核病 [3] 。结核病防治任重而道远。
RA患者是结核病感染的高危人群。研究发现，RA患者结核感染风险较普通人群高出4倍，而这可能与疾病本身引起的免疫紊乱以及免疫抑制药物使用有关 [4] 。因此，对于RA患者来说，结核感染是其诊疗过程中必须考虑的风险因素，需予以重视。
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RA治疗药物可能增加结核感染及复燃风险？不可大意！
结核感染、复燃与免疫紊乱密切相关。在健康人群中，正常免疫机制可有效抵御结核杆菌入侵：少部分人群可彻底清除体内结核分枝杆菌，其他感染人群虽无法完全清除病菌，但自身免疫系统可控制结核分枝杆菌复殖，使之处于休眠状态，保持一种无症状、无传染性的潜伏性结核感染状态。当机体免疫力低下时，免疫系统对结核杆菌控制力削弱，它们在体内生长和繁殖，导致活动性结核的发展 [5, 7] 。
RA的传统治疗药物如糖皮质激素、免疫抑制剂等，虽在一定程度上减缓了机体自身免疫反应，但同时可能导致体内结核分枝杆菌活化，增加活动性结核的风险。一项为期10年的病例对照研究显示，糖皮质激素的使用与患者结核发病率呈现强烈相关性 [6] ；而传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）如甲氨蝶呤的使用亦有致结核的个例报道，对于其是否显著增加RA患者结核发病率尚需进一步研究证实 [7] 。
随着生物医学领域不断创新和进步，RA治疗中生物制剂不断涌现：有靶向细胞因子的生物制剂，如肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂、白介素（IL）-6抑制剂；也有以免疫细胞为靶点的生物制剂，如以B细胞为靶点的托珠单抗、T细胞为靶点的阿巴西普等。这些生物制剂临床疗效显著，填补了过去传统药物未能满足的治疗需求。
但生物制剂的使用，尤其是阻断固有免疫和适应性免疫相关因子的生物制剂，有可能增加患者机会感染事件的发生风险 [8] 。
近年来多项研究发现，许多细胞因子在结核免疫发病中发挥了重要作用，如TNF-α、IL、干扰素（IFN）等 [9] （图1），抑制这些细胞因子将损害其在抗结核免疫机制中所发挥的保护作用。以TNF-α为例，TNF-α是重要的促炎因子和免疫调节因子，可促进结核性肉芽肿的形成和维持，有助于抵抗结核杆菌感染。应用TNF-α抑制剂会导致其表达下降，造成结核分枝杆菌大量繁殖，引发感染事件 [9,10] 。已有相关研究表明，使用TNF-α抑制剂治疗的RA患者，其结核患病率比普通人增加12-20倍 [11] 。
图1：不同细胞因子对结核分枝杆菌的影响[7]
阿巴西普是国内新上市的生物制剂，具有较为独特的作用机制：它作为一种T细胞共刺激信号调节剂，通过与抗原呈递细胞表面的CD80/CD86结合，阻止后者与T细胞表面CD28相互作用，从而抑制自身抗原所诱导的T细胞活化，减弱下游炎症反应。
已有多项长期临床研究表明，应用阿巴西普治疗RA无结核病例发生：
AGREE研究 [12,13] ：为期2年、双盲3期临床研究。其安全性数据表明，阿巴西普治疗组未报告机会性感染或肺结核病例；
AMPLE研究 [14,15] ：为期2年、多中心、前瞻性、随机对照的3期临床研究。治疗期间，阿巴西普组无结核发生，而阿达木单抗组有2例结核；
ATTAIN研究 [16] ：一项随访至5年的随机、3期试验表明，阿巴西普长期治疗期间无结核病例报道；
图2：ATTAIN研究中，随访至5年阿巴西普组无结核病例发生[16]
IM101-100研究 [17] ：一项随访至7年的多中心、随机、2期试验表明，阿巴西普组无结核病例报道；
图3：IM101-100研究中，随访至7年阿巴西普组无结核病例发生[17]
基于以上结核易感性分析得出，阿巴西普的结核发生风险低，安全性相对较好。
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RA患者使用生物制剂的结核管理
生物制剂的出现使RA治疗迈上了新征程，其在带来显著疗效的同时也存在着一定的安全风险，如结核感染风险。如何平衡其获益和风险，是我们在RA治疗中需要掌握的一门独特的“艺术”。
在RA治疗中，为降低患者结核感染风险，应强调临床管理规范：
不同生物制剂所带来的结核感染风险不一样。2018年亚太风湿病学会联盟（APLAR）更新的指南中指出，若患者具有结核病史或是潜伏性结核感染，应选择除TNF抑制剂以外的靶向治疗 [18] 。尽可能地选择结核风险较低的生物制剂（如阿巴西普）进行治疗；
在各大指南，如2015美国风湿病学会（ACR） [19] 及2018APLAR指南 [18] 中均指出，开始免疫调节治疗前，应该对患者进行结核菌暴露和感染的筛查，查看有无潜在结核感染；在治疗中，通过每年的结核病检测进行密切监测；
图4：RA患者使用生物制剂前的结核筛选[20]
结核筛查试验阳性的患者（或潜伏结核患者）应按照诊疗标准进行常规治疗后再开始生物制剂治疗。
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小结
结核病在全世界流行广泛，我国更是其高发地区。RA患者中结核发病率较一般人群高，在其治疗中尤其需要注意潜在的感染风险。
不同生物制剂由于作用机制不同，所带来的结核感染风险也有所差异。在多项长期临床研究中，阿巴西普表现出良好的安全性，结核发生风险低，能一定程度避免生物制剂使用过程中的感染风险。
考虑使用生物制剂的RA患者应加强潜伏性结核感染的筛查，做好早期预防，密切监测，积极治疗。
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