这里有一份不踩雷攻略！
从抗菌药物管理规范而言，呼吸道局部使用抗菌药物并非主流，甚至在过去的一段时间由于担心发生不良反应，抗菌药物的局部用药不被允许与推荐。然而中国作为结核病大国，早在20世纪50、60年代就已有关于抗菌药物局部应用的文献记载。近年来，一个更大的挑战摆在了我们的面前——多重耐药菌感染的问题，越来越多的细菌对目前的抗菌药物全部耐药。
此外，对于结构性肺病，例如支气管扩张 （以下简称支扩） 等疾病，全身应用抗菌药物有时收效甚微，对疾病治疗产生了较大的困扰。目前抗菌药物的局部应用在囊性肺纤维化 （CF） 等国内少见的支扩中循证医学依据较多，但在国内常见的非囊性肺纤维化支扩的临床使用过程中药物品规选择不当，适应证、给药剂量、途径、疗程随意性大等问题日益凸显。
对此，我们该怎么做呢？在第四届东方呼吸病学术会议上，来自海军军医大学第一附属医院呼吸与危重症科的黄怡教授给出了答案。
谁更需要局部给药？答案来了！
黄怡教授首先强调，局部使用抗菌药物肯定不是一个常规的手段，一般仅限于应用于难治性肺部感染。造成肺部感染治疗困难的原因主要有以下3个方面：
01 机体（宿主）：
机体免疫力低下主要可分为系统性与局部性，系统性的免疫力缺陷可分为先天性与继发性两大类，而局部免疫力低下可能与机体自身结构遭到破坏有关，如黏膜屏障破坏、支气管吻合口、肺部空腔性病灶、支气管扩张等。
其次，由于患者本身病理生理的改变，例如肝肾功能异常、低蛋白血症等因素导致抗菌药物的药代动力学出现问题，影响到药物的蛋白结合力及表观分布容积，使得抗菌药物在感染部位组织浓度不足进而影响了患者的治疗疗效，引发难治性肺部感染的发生。
02 病原微生物：
病原微生物也是导致肺部感染治疗的重要因素之一，尤其要注意容易引起慢性感染或易出现耐药的病原微生物，如铜绿假单胞菌、金葡萄球菌、霉菌、分枝杆菌 [ 包括结核分支杆菌（TB）及非结核分支杆菌（NTM）] ，特别是有些细菌感染需要长期、全身用药，考虑到长期使用的毒副作用的影响，可能需要局部用药辅助。
03 抗感染药物：
抗感染药物的耐药问题是目前较为常见的问题，特别是泛耐药的革兰阴性杆菌 （XDR-GNB） 的治疗非常困难。部分药物体外敏感但在感染部位药物浓度不足以超过最低抑菌浓度 （MIC） 的情况，这与药物本身的特性有关，如氨基糖苷类药物在碱性环境下抗菌活性高，但在酸性环境下药物作用就比较差。此外，重症感染等疾病因素、肺脓肿、慢性肺曲霉病等局部解剖因素也是导致药物浓度变异性大、分布不均的原因。
※对于广泛耐药革兰阴性菌感染的抗菌治疗原则，目前推荐的主要有6点：
1.首先应区分是感染还是定植，尤其是在痰临床标本中分离到XDR-GNB特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时；
2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药物：当所有药物均不敏感时，选择中介或最低抑菌浓度 （MIC值） 较接近敏感折点的抗菌药；
3.联合用药，XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药物；
4.根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长时间依赖性抗菌药物的滴注时间；
5.对肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整；
6.尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病。
黄怡教授指出对于仅对氨基糖苷类或多黏菌素类（多黏菌素E或多黏菌素B）敏感的革兰阴性杆菌所致呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，IDSA/ATS指南建议可采用吸入联合全身抗菌药物治疗。指南中同时指出，不论感染的微生物是否为MDR，对于单纯静脉用药无反应的患者，考虑辅助吸入抗菌药物治疗作为不得已的治疗手段是合理的。
然而对于指南的这一推荐，也有不少不同的声音。
※首先，目前尚无获批用于HAP/VAP的吸入抗菌药物制剂：
FDA批准的药物仅有氨曲南、妥布霉素溶液、妥布霉素干粉剂；
EMA额外批准了多黏菌素干粉剂；
上述药物均只批准用于CF患者铜绿假单胞菌感染的吸入治疗。
其次，静脉注射制剂并不是为吸入治疗设计的，是否能有效在肺内沉积、耐受性如何都有待进一步研究。此外，吸入抗菌药物用于VAP患者需要呼吸机参数调节等技术，且目前的临床证据多来自于回顾性或观察性研究，缺乏证据等级较高的随机、双盲对照试验。
那么，VAP疗效较差的原因是什么？
许多抗菌药物在肺部的浓度比血流中的低，肺实变区域由于灌注不足，常常难以获得有效浓度的抗菌药物。气管插管中生物膜的形成，进一步降低了全身应用抗菌药物的疗效，且生物膜中的病原体最低耐药浓度至少增加了10-25倍。而在MIC偏高的GNB感染情况下，即便在最高剂量、优化给药方案的治疗下，仍将有相当部分患者 （如脓毒症、GFR升高者） 感染部位药物浓度不足。
※对于这样的情况，在中国2018版成人HAP/VAP诊治指南中推荐，对于特定患者可考虑同时联合吸入性抗菌药物治疗，但需要同时符合以下情况：
致病菌为XDR的肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌；
单纯全身用药肺炎部位药物分布不足，疗效不佳；
选择的拟吸入的抗菌药物对致病菌敏感。
同时指南指出，吸入抗菌药物应在全身抗菌治疗的基础上使用，而可用于吸入的抗菌药物主要有氨基糖苷类 （包括妥布霉素和阿米卡星） 及多黏菌素。
正确的抗菌药物局部应用方法，看这就对了！
对于局部使用抗菌药物的方法，目前常用的给药途径有溶液雾化吸入、干粉剂吸入及经支气管镜注药。与溶液雾化吸入相比，干粉剂吸入剂型 （DPI） 操作更便捷、每次吸入所需时间短、适于院外用药，妥布霉素、多黏菌素、氨曲南、扎那米韦等已有DPI上市。需要注意的是，DPI在老年、虚弱患者需要注意可能因吸气能力不足从而影响药物进入下呼吸道，另外，有报道气道刺激等局部不良反应高于雾化吸入。
经支气管镜关注抗感染药物最早用于支气管结核的治疗，常与介入治疗同时应用，常用的抗结核药物一般为异烟肼和阿米卡星。对于细菌感染，不推荐经支气管镜注入抗菌药物局部治疗。
说完了方法，最后该说说用药的注意事项了！
首先要注意局部不良反应：
1. 口咽刺激和咳嗽：快速吸入高浓度溶液或干粉可能会通过改变呼吸道的渗透环境引起刺激，导致咳嗽；
2. 气道痉挛：常见于氨基糖苷类或药物纯度不够时。若采用静制剂进行雾化，其中的抗氧化剂和防腐剂可引起气道痉挛，应仔细评估获益和风险，审慎选用。患有慢性气道疾病患者可考虑在吸入抗菌药物前先吸入支气管扩张剂。对气道痉挛应建立紧急救治预案；
3. 气道上皮细胞毒性和重构；
4. 过敏反应：妥布霉素、多黏菌素具有少见的嗜酸性粒细胞增多、呼吸困难等报道，考虑与超敏反应有关；
5. 味觉异常或障碍：此类表现可发生在氟喹诺酮类药物吸入，有报道显示左氧氟沙星吸入溶液的发生率达13.6%；亦见于妥布霉素吸入溶液、妥布霉素干粉剂、阿米卡星、两性霉素B等。
由于局部用药时生物利用度较低，因此全身不良反应总体上较少。然而，经气道局部抗菌药物治疗亦见下列全身不良反应，其发生率和严重程度与下列多种因素相关：
（1）药物全身吸收的程度；
（2）药物本身的不良反应；
（3）药物的清除途径及脏器功能；
（4）合并用药潜在不良反应的叠加效应等。
※全身不良反应主要包括：
1. 急性肾功能损伤：见于妥布霉素、阿米卡星、多黏菌素等，联合应用具有肾毒性药物或重症患者更易发生。表现为蛋白尿、肾小管损伤、肌酐清除率下降等，偶见急性肾衰；
2. 胃肠道反应：主要见于两性霉素B，表现为恶心、呕吐等；
3. 骨关节肌肉不良反应：在环丙沙星DPI的临床试验中发生率高于对照组 （20% vs 12%） ，表现为关节痛、骨关节炎等；
4. 其他罕见的全身不良反应：跟腱炎 （环丙沙星DPI） 、听力丧失 （妥布霉素吸入溶液） 、前庭毒性（ 妥布霉素吸入溶液） 、发热、疲劳、食欲下降、头痛 （氨曲南） 等。
诱导抗菌药物耐药的风险：氨曲南、环丙沙星、妥布霉素等药物长期吸入后，均有耐药性增加的报道，且耐药性的改变呈时间依赖性，为减低耐药压力，可采用28天治疗/28天休息的间歇循环给药方案或不同药物轮换吸入可减少抗菌耐药性的发展。
看完这篇文章，你对局部应用抗感染药物了解了多少呢？还有什么问题，一起来留言区互动啦~
专家简介
黄怡教授
海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）呼吸与危重症医学科教授、主任医师、博导、中华医学会呼吸病学分会感染学组委员兼秘书、上海市医学会呼吸病学分会委员感染学组组长。
主要研究方向为下呼吸道感染诊治、抗菌药物合理应用等问题。曾获教育部科技进步一等奖1项，军队医疗成果一等奖1项、二、三等奖各2项，军队科技进步奖三等奖1项，上海市医疗成果三等奖1项。获军队院校育才银奖和第二军医大学特级优秀教师。获“十一五”、“十二五”国家科技重大专项和“十三五”重大研发项目等各类科研基金资助，总协调完成多部我国有关肺炎诊治相关指南的更新，发起并牵头完成我国首部实体器官移植供者相关感染防控专家共识，发表SCI收录论文十余篇，核心期刊二十余篇，主编专著两部，参编二十余部。
本文首发：医学界呼吸频道
报道及审核专家：海军军医大学第一附属医院呼吸与危重症科黄怡教授
本文报道：OCRM报道小组-辣酱
版权申明
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