治疗类风湿关节炎,做好长期管理才是制胜关键!

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阿巴西普 兼具持久疗效和安全性,让RA患者获益更多。

类风湿关节炎(RA)是一种以关节进行性滑膜炎为特征的自身免疫病,主要损伤关节滑膜,导致关节畸形和功能丧失,致残率高。我国RA的平均发病率为0.4%,患者大约有500余万人,数量庞大 [1] 。

由于RA是慢性疾病,需长期管理,提高药物留存率和持久性很关键。目前临床上对于RA的治疗强调尽早使用改善病情抗风湿药物(DMARDs)以更快、更持久地控制病情,达到缓解或者降低疾病活动度的目的。但RA是一种异质性较强的疾病,个体差异大,传统合成DMARDs很难满足个体化治疗需求。近年来,随着生物医学领域不断创新和进步,生物改善病情抗风湿药物(bDMARDs)受益于精准靶向的特点,表现出快速起效、疗效持久的优势。

阿巴西普是一种具有全新机制的bDMARD,是由人源细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)细胞外功能区与经过修饰的人源IgG1 Fc段组成的可溶性融合蛋白。它通过与CD28高亲和力结合,干扰CD80/CD86与CD28结合,抑制T细胞的过度活化、同时减少炎症反应,有效治疗RA。今天,我们将围绕阿巴西普在RA患者随访期的应用问题展开讨论,优化RA长期管理策略。

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阿巴西普兼顾疗效和安全性,助力患者进行长期疾病管理

根据靶点不同,现用于RA治疗的生物制剂可分为两大类,一类是肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂,包括英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普等;另一类是非TNF-α抑制剂,如以T细胞为靶点的阿巴西普。

在长期治疗中,阿巴西普显示出持久疗效:

ATTEST研究 [2] 是一项III期的多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究,在未使用过生物制剂、且甲氨蝶呤(MTX)应答不佳的RA患者中对比了阿巴西普、英夫利西单抗以及安慰剂联合MTX的疗效。结果显示,治疗12个月后,阿巴西普+MTX组患者的疾病活动主要指标[DAS28(ESR),EULAR应答比例等]均优于英夫利西单抗组(图1)。

图1:ATTEST研究中,治疗12个月,阿巴西普+MTX组各项疾病控制指标的达标率均高于英夫利昔单抗+MTX组

AMPLE研究 [3] 也是针对未使用过生物制剂、且MTX疗效不佳的中重度RA患者所进行的为期2年、多中心、前瞻性、随机对照III期临床研究,是阿巴西普与阿达木单抗的头对头比较。患者使用阿巴西普和阿达木单抗治疗2年,结果显示,阿巴西普组的疗效非劣于阿达木单抗组,而在安全性评估中,严重不良事件(SAE)导致阿巴西普和阿达木单抗组停药发生率分别为1.6%和4.9%,相较于阿达木单抗组,阿巴西普组发生严重感染率低(3.8% vs 5.8%)且无结核发生。说明阿巴西普在长期治疗中可兼顾疗效和安全性。

另外,IM101-100研究 [4] 和ATTAIN研究 [5] 是两项分别随访至7年和5年的安慰剂对照长期治疗试验,研究均显示,阿巴西普长期治疗期间安全性事件总体发生率没有增加,包括严重感染、恶性肿瘤和自身免疫事件等,自身免疫事件大部分为轻度到中度,结核病发生风险低。

以上长期研究数据表明,阿巴西普可兼顾疗效和安全性,患者能从中获益良多。持久疗效和可接受的安全性对阿巴西普留存率大有助益。既往研究表明,阿巴西普药物留存率高,安全性良好。一项为期5年的回顾性随访研究 [6] 得出,RA患者使用阿巴西普一年、三年和五年的留存率分别为83.3%、66.2%和62.7%,留存率高(图2A);而进一步分析不同因素对阿巴西普留存率影响时发现,类风湿因子(RF)阳性与其较高留存率相关(图3B),高滴度RF(≥45 IU / mL)患者对阿巴西普治疗具有良好留存率;尽管其他研究结果表明,ACPA阳性患者对阿巴西普的留存率更高 [7-8] ,但此研究中,ACPA对阿巴西普的留存率无影响(图3A),因此,这部分数据仍需后续研究来证实。

图2:RA患者对阿巴西普的留存率(A)及停药原因分析(B)

图3:不同自身抗体与阿巴西普高留存率的相关性

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TNF-α抑制剂疗效不佳或不耐受的RA患者,阿巴西普或是更优选

众所周知,由于使用治疗药物时疗效不佳或不耐受,RA患者往往需要多次更换药物。2019年欧洲抗风湿联盟(EULAR)指南推荐 [9] ,对于一种TNF-α抑制剂治疗失败后,应优先考虑非TNF-α抑制剂。

6月17日,来自美国的Karpes Matusevich等人 [10] 研究了RA患者停用TNF-α抑制剂后的药物选择,他们发现,在10442例RA患者中,有36.5%换成非TNF-α抑制剂,其中最常见的一类是阿巴西普(54.2%),且换用非TNF-α抑制剂的患者比循环换用TNF-α抑制剂的患者年龄更大,合并症更多(P<0.001)。

研究结果还显示,虽然换用非TNF-α抑制剂的人群比例低,但是此类患者能更加持久地使用非TNF-α抑制剂进行治疗,以缓解或者低疾病活动度。这也从侧面反映出阿巴西普具有更好的留存率。

图4:使用另一种TNF-α抑制剂与替换成非TNF-α抑制剂的Kaplan Meier曲线

一项来自加拿大Choquette D等人 [11] 的随机对照试验分析了RA患者维持使用阿巴西普和TNF-α抑制剂(阿达木单抗,塞妥珠单抗,依那西普,戈利木单抗或英夫利西单抗)的时间,即开始治疗到停止治疗的时间。结果发现,对csDMARDs反应不足的患者,阿巴西普和TNF-α抑制剂的持久性无显著差异(P=0.7406),但是,既往对bDMARDs反应不足的患者,使用阿巴西普的持久性显著高于TNF-α抑制剂(P=0.0001)(图1)。

图5:既往对bDMARD反应不佳的RA患者,使用阿巴西普的持久性显著高于TNF-α抑制剂

因此,对于TNF-α抑制剂疗效不佳或不耐受的RA患者,阿巴西普或是更优选。

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实施阿巴西普减药策略,减轻患者经济负担

《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》指出 [12] ,考虑我国RA患者的经济承受能力,建议在使用bDMARDs或靶向合成DMARDs治疗达标后逐渐减量。那么,使用阿巴西普达标后,是否可以进行减量?若可行,其减药策略又是怎样的?

一项多国的随机、双盲研究 [13] 显示,当RA患者治疗时间≥1年,DAS28(ESR)<2.6时,将阿巴西普剂量从10mg/kg降至5mg/kg,疾病活动没有显著增加。这说明阿巴西普减药的确具有可行性。

图6:疾病复发时间的Kaplan-Meier曲线

但减量过程中还需严密监测,谨防复发 [12] 。RETRO研究 [14] 评估了已达到疾病缓解的RA患者在逐渐减少和停止常规和/或bDMARD的疾病进展情况,结果发现,超过一半的患者在减药或停药后继续保持疾病缓解状态,患者疾病复发容易发生在减药或停药后的头6个月,并且与ACPA的存在有关。

另一项来自日本Shuzo Yoshida等人 [15] 的研究则发现,在疾病缓解,多普勒超声评分(PD评分)≤1时,对阿巴西普进行减药是一种可行的治疗策略,能维持RA患者疾病缓解状态。

使用阿巴西普时如何进行减药呢?AVERT研究 [16] 对使用阿巴西普+MTX或阿巴西普和MTX单药治疗12个月的患者停药,停药标准是DAS28(CRP)<3.2。在172例患者中,第18个月和第24个月复发的患者数分别为100和113。研究结果发现,只有磁共振成像(MRI)滑膜炎、糜烂和水肿评分以及健康评定问卷(HAQ-DI)评分与病情复发有显著相关性(P<0.05)。也就是说,阿巴西普可以停药,但临床医生需要根据患者的MRI和HAQ-DI评分来评估停药方案及停药后的复发情况。

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小结

以往患者常认为RA是“不死的癌症”,很难治疗,致残率高,而传统药物起效慢,伴随较多副作用。阿巴西普作为是RA领域中一种拥有全新作用机理的生物制剂,显示稳定疗效和良好安全性,持久性和留存率高,有利于RA的长期管理,为患者带来了新的治疗选择。

参考文献:

[1] Li Z . A new look at rheumatology in China—opportunities and challenges[J]. Nature Reviews Rheumatology, 2015, 11: 313–317.

[2] Karpes Matusevich AR, Duan Z, Zhao H, et al. Treatment sequences after discontinuing a tumor necrosis factor inhibitor in patients with rheumatoid arthritis. A comparison of cycling versus swapping strategies[J]. Arthritis care & research, 2020.

[3] Okazaki S, Watanabe R, Harigae H, et al. Better Retention of Abatacept Is Associated with High Rheumatoid Factor: A Five-Year Follow-Up Study of Patients with Rheumatoid Arthritis[J]. The Tohoku journal of experimental medicine, 2020,250(3):153-159.

[4] Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate[J]. Ann Rheum Dis, 2008, 67(8):1096-1103.

[5] Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study[J]. Arthritis Rheum, 2013, 65(1):28-38.

[6] Westhovens R, Kremer JM, Emery P, et al. Long-term safety and efficacy of abatacept in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: a 7-year extended study[J]. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(4):553-562.

[7] Sokolove J, Schiff M, Fleischmann R, et al. Impact of baseline anti-cyclic citrullinated peptide-2 antibody concentration on efficacy outcomes following treatment with subcutaneous abatacept or adalimumab: 2-year results from the AMPLE trials[J]. Ann Rheum Dis, 2016, 75:709-714.

[8] Endo, Y, Koga, T, Kawashiri, SY, et al. Anti-citrullinated protein antibody titre as a predictor of abatacept treatment persistence in patients with rheumatoid arthritis: a prospective cohort study in Japans[J]. Scand. J. Rheumatol. 2020, 49: 13-17.

[9] Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2020,79(6):685-699.

[10] Mark C Genovese , Michael Schiff, Michael Luggen, et al. Longterm safety and efficacy of abatacept through 5 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitor therapy[J].The Journal of rheumatology, 2012, 39(8): 1546-1554.

[11] Choquette D, Bessette L, Alemao E, et al. Persistence rates of abatacept and TNF inhibitors used as first or second biologic DMARDs in the treatment of rheumatoid arthritis: 9 years of experience from the Rhumadata clinical database and registry[J]. Arthritis research & therapy, 2019,21(1):138.

[12]中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南. 中华内科杂志, 2018, 57(4):242-251.

[13] Westhovens R, Robles M, Ximenes AC ,et al.Maintenance of remission following 2years of standard treatment then dose reduction with abatacept in patients with early rheumatoid arthritis and poor prognosis[J]. Ann Rheum Dis, 2015 Mar, 74(3): 564–568.

[14] Haschka J, Englbrecht M, Hueber AJ, et al.Relapse rates in patients with rheumatoid arthritis in stable remission tapering or stopping antirheumatic therapy: interim results from the prospective randomised controlled RETRO study[J]. Ann Rheum Dis, 2016 Jan, 75(1):45-51

[15]Yoshida S, Kotani T, Kimura Y, et al.Efficacy of abatacept tapering therapy for sustained remission in patients with rheumatoid arthritis: Prospective single‐center Study[J]. Rheum Dis, 2018, 1–9.

[16] Ahmad H, Baker J, stergaard M, et al.THU0104Both MRI and HAQ-DI can predict relapses following all treatment withdrawal in MTX-NAVE patients with RA in remission after 12 months of abatacept therapy in the avert trial[J]. Annals of theRheumatic Diseases, 2015,74:19–26.

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