文末有惊喜~
全球范围内，革兰阳性菌（G+菌）是引起肺部感染的主要致病菌之一，严重威胁患者的生命安全。近些年，随着广谱抗菌药物的广泛使用，耐药革兰阳性菌的检出率日益增加，给临床治疗带来严峻挑战。
在今年的第四届东方呼吸病学术会议上，上海交通大学医学院附属瑞金医院的程齐俭教授为大家分享了肺部感染常见革兰阳性球菌的治疗的精彩内容。
我们先来看2个案例热热身~
例 1
男性，56岁，75 公斤，心脏瓣膜植入，心内膜炎，血培养耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。
▍治疗过程：监测血药浓度，及时调整给药剂量，并达到治疗目标的谷浓度。
表1 9-23至10-27万古霉素使用情况
▍提示：合理使用万古霉素需监测肌酐清除率和血药浓度，及时调整给药剂量。
例 2
患者，男性，75岁，2013年脑梗后出现右侧肢体偏瘫，言语不清，长期卧床，鼻饲饮食，无生活自理能力，长期留置导尿管，居住护理院，反复低热2月余。
▍治疗过程：
①10-21：给予头孢哌酮钠舒巴坦钠 3.0 g q8h和阿米卡星 0.6 g/D，疗效不佳。
②10-24 咽拭子：铜绿假单胞菌，头孢哌酮钠舒巴坦钠S，真菌未生长。
③10-24中段尿培养：屎肠球菌，真菌未生长；药敏结果：仅利奈唑胺、替加环素、万古霉素敏感。给予磷霉素胺丁三醇口服（3.0 g qd）后，患者体温恢复正常。
▍提示：磷霉素抗菌谱广，对葡萄菌属、链球菌属、肠球菌属、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等具有抗菌活性。磷霉素进入体内后组织分布广，以肾组织中浓度为最高。因此，治疗尿路感染，不要忽视磷霉素的优势。
实际上，在所有标本分离菌中，G + 菌占比为25.14%，以金黄色葡萄球菌 （9.34%） 、屎肠球菌 （4.17%） 和粪肠球菌 （3.07%） 为主。在呼吸道标本分离菌中，金葡菌占8.25%，肺炎链球菌占6.03%，化脓性球菌占2.16%。
接下来，我们一起回顾肺部感染常见G + 球菌的特点及耐药趋势吧~
肺部感染常见G+球菌及耐药趋势
01 葡萄球菌
临床上根据能否产生凝固酶而将葡萄球菌分为凝固酶阳性葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）。
表2 根据能否产生凝固酶分类2种葡萄球菌类型
葡萄球菌也可根据药敏分为苯唑西林（头孢西丁）敏感（如MSSA、MSCNS、MSSE）、苯唑西林耐药（如MRSE、MRSA、MRCNS）以及万古霉素敏感/耐药（如VRSA）。
其中，面对MRSA，我们需要区分是医院获得性MRSA（HA-MRSA ）还是社区获得性（CA-MRSA），以助于我们合理选用抗菌药物。至于如何鉴别HA-MRSA和CA-MRSA感染，我们可以参考《甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识》，具体如下：
表3 HA-MRSA和CA-MRSA区别
02 链球菌
链球菌可根据在血琼脂培养基上的溶血特性分为三种不同类型：
①甲型（α）溶血性链球菌：又称草绿色链球菌，是人类呼吸道及肠道的正常寄居菌，致病力低。
②乙型（β）溶血性链球菌：又称溶血性链球菌，致病力强，可引起多种疾病，其根据抗原结构不同，又分为A、B、C、D等20个群。其中，A群链球菌有较强的侵袭力，可产生多种侵袭性酶和外毒素。
③丙型链球菌（γ）：又称非溶血性链球菌，一般无致病力，常存在于乳品及粪便中。临床中，我们主要的敌人为甲型（α）溶血性链球菌和乙型（β）溶血性链球菌。
表4 3种链球菌类型特点
肺炎链球菌对抗菌药的耐药率：①对青霉素敏感率95.25%，耐药率1.6%；②对二代头孢菌素耐药率高；③头孢曲松耐药率5.7%；④对红霉素、克林霉素、复方磺胺甲恶唑耐药率高；⑤对呼吸喹诺酮有一定耐药率（低）；⑥未发现万古霉素、利奈唑胺耐药。
溶血性链球菌对抗菌药的耐药率：①对青霉素敏感性高；②对头孢曲松耐药率1.4%；③对红霉素、克林霉素耐药率高；④对左氧氟沙星有一定耐药率（51%）；⑤未发现万古霉素、利奈唑胺耐药。因此，临床如果分离得到溶血性链球菌，青霉素是可靠选择，若青霉素过敏，可选择头孢曲松等。
MRSA、MRSE和MRCNS的检出率变迁：①CNS耐甲氧西林率更高；②MRSA分离率逐年下降；③MRSA（2019年）分离率31.4%。③未检出万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药的菌株。
图1 甲氧西林耐药葡萄球菌检出率15年变迁
图2 MSSA与MRSA对抗菌药的耐药率情况
粪肠球菌和屎肠球菌对抗菌药的耐药率：屎肠球菌对抗菌药的耐药率高于粪肠球菌，但氯霉素反之（23.4% Vs 5.8%）。144株VRE中，粪肠球菌21株，屎肠球菌123株。
G+球菌感染后，该如何治疗？
01 肺炎链球菌感染的治疗
肺炎链球菌是苛养菌，其培养及药敏试验对培养基和生长环境有较高的要求，技术难度增大，导致临床分离率低。因此，对于肺炎链球菌的治疗，我们更多的采用经验性治疗，具体如下：
02 葡萄球菌感染的目标治疗
葡萄球菌的治疗以目标治疗为主，药物选择应参考药敏结果，具体如下：
图3 注意：需要覆盖MRSA且万古霉素MIC≥1 mg/L时，推荐选用利奈唑胺。
03 肠球菌感染的目标治疗
首选：
①青霉素或氨苄西林±氨基糖苷类（全身感染）；
②产酶株予氨苄西林-舒巴坦；
③磷霉素、呋喃妥因（仅用于UTI）。
青霉素耐药或过敏可选用：
①糖肽类；
②FQ（氟喹诺酮类）、氯霉素或多西环素（根据药敏）；
③必要时联合磷霉素、利福平。
糖肽类耐药或不耐受可选用：
①利奈唑胺；
②奎奴普丁/达福普汀（仅屎肠球菌）；
③达托霉素、替加环素体外有效。
04 治疗耐药革兰阳性菌感染的药物
临床上，可用于治疗耐药革兰阳性菌感染的药物包括：
①糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁；
②脂糖肽类：奥利万星、达巴万星；③噁唑烷酮类：利奈唑胺、Tedizolid；
④环脂肽类：达托霉素；
⑤β-内酰胺类：青霉素、抗MRSA头孢菌素（头孢罗膦，Ceftobiprole）；
⑥甘氨酰环类：替加环素；
⑦其他抗生素：庆大霉素、夫西地酸、磷霉素、利福平、复方磺胺甲恶唑、克林霉素、喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星、奈诺沙星）、奎奴普丁/达福普汀、四环素衍生物（多西环素、米诺环素）。
值得注意的是，为了避免耐药性，其他类抗生素不单用，多与其他药物联用，治疗严重感染
文章略长，看到这的都是真爱粉！送上6种常用抗菌药物使用注意要点哦~
01 达托霉素
达托霉素属于环脂肽类抗生素，通过与细菌细胞膜结合、引起细胞膜电位的快速去极化，最终导致细菌细胞死亡。达托霉素对VRE、MRSA、GISA、PRSP及多种链球菌具有抗菌活性，而对革兰阴性菌无抗菌活性。
▍适应症：①敏感金葡（包括MRSA）、肠球菌（仅VSE）、链球菌属所致复杂性皮肤和皮肤结构感染。②IDSA推荐治疗心内膜炎。③“热病”推荐治疗VRE。
▍注意事项：①不能透过血脑屏障。②被表面活性物质灭活，不能用于肺炎。③对于接受达托霉素治疗的患者，应对其肌肉痛或肌无力等进行监测，并在治疗过程中监测磷酸肌酸激酶水平。
02头孢罗膦
头孢罗膦一种新型注射用半合成头孢菌素，通过作用于PBP2a，抑制细菌细胞壁生物合成起杀菌作用，具有广谱抗菌活性。头孢罗膦对MRSA、VISA、VRSA、hVISA和达托霉素不敏感金葡菌均有抗菌作用。
▍适应症：cSSSI和MSSA引起CAP。
▍注意事项：以前体药形式（头孢罗膦酯）通过静脉给药，进入血浆后迅速转化为活性成分。
03替加环素
替加环素属甘氨酰环类，为米诺环素的衍生物，通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用，具有广谱抗菌活性，对MRSA、PRSP、VRE、ESBLs （-） 的肺炎克雷伯菌和E.coli具有良好抗菌作用，对鲍曼不动杆菌、脆弱拟杆菌MIC分布广，铜绿假单胞菌、变形杆菌多呈耐药。
▍适应症：①敏感菌所致的18岁以上的cSSTI。②复杂性腹腔感染。
▍注意事项：①主要自胆汁排泄，以原型自尿排出22%。②目前推荐剂量下，血药浓度低，对革兰氏阳性菌缺乏优势。
临床常用治疗革兰阳性菌感染的药物主要为万古霉素，替考拉宁和利奈唑胺。实际工作中，我们要以患者为中心，综合药代动/药效学、安全性、给药方便性、药物经济学等因素，合理选择抗菌药物。
04 万古霉素
万古霉素属糖肽类药物，通过直接与细胞壁肽聚糖前体五肽侧链末端D-丙胺酰-D-丙氨酸结合，阻止肽聚糖多聚酶的转肽作用，干扰细菌细胞壁肽聚糖前体的交叉联结，使细胞壁不能形成三维空间结构而发挥杀菌作用。万古霉素对多种革兰阳性菌具有杀菌活性，临床应用已超过半个世纪，仍是临床治疗MRSA的可信选择。
▍适应症：耐药革兰阳性菌所致的严重感染，如MRSA、MRCNS、PNSP等。
▍注意事项：①半衰期5-6小时，蛋白结合率55%。②可导致肾功能损害，肾功能不全者需调整给药剂量，疗程一般不超过14天。③存在过敏反应，可导致红人综合征。④组织浓度不高，尤其肺部和中枢系统感染。⑤时间依赖且抗菌药物后效应长，PK/PD最佳参数为AUC/MIC。⑦万古霉素的最佳给药剂量、方案仍不明确。⑧耐药问题，如VRE、VISA、VRSA、hVISA、MIC漂移日益突出。
▍给药方案：
万古霉素血药浓度监测是指导剂量调整的最关键和常用的方法，预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是AUC/MIC比值，对MRSA所致感染应达到AUC/MIC≥400。
①《万古霉素临床应用专家共识》：当万古霉素血药谷浓度过低（＜10 mg/L）时易诱发耐药，因此，万古霉素血药浓度应保持在10 mg/L 以上。治疗MRSA引起的复杂感染及重症感染患者，血药谷浓度维持在15-20 mg/L。
②重症患者给予负荷剂量：25-30 mg/kg（根据实际体质量计算）。
③说明书：每天2 g，每12小时1g，可按年龄、体质量、病情严重程度适量增减。
④2011年IDSA MRSA指南推荐：万古霉素给药剂量为每次15-20 mg/kg（根据实际体质量计算），每8-12 h 给药1次。单次剂量不超过2 g，日剂量一般不超过4 g。高剂量给药时应监测肾功能和血药浓度。
为了安全、有效、经济地合理使用万古霉素，临床应根据患者体重、肌酐清除率、目标谷浓度等计算初始剂量。同时，临床应监测万古霉素的谷浓度，及时调整给药剂量，以避免万古霉素浓度过高，导致不良反应，并达到治疗目标10-20 mg/L。具体采样时间为给药4次后的下次用药前采血。
05 替考拉宁
替考拉宁属糖肽类药物，作用机制与万古霉素相仿，被广泛用于治疗耐药G+菌感染。
▍适应症：体外抗菌活性和适应症与万古霉素相仿，对VanB、VanC型万古霉素耐药肠球菌保持活性。
▍注意事项：①蛋白结合率90%，给予起始负荷剂量。②组织穿透性好，但不进入脑脊液。③半衰期47-100小时，维持剂量每日给药1次。④肾功能损伤小，过敏反应较少。⑤AUC0-24/MIC ≥125，重症感染≥345；⑤目标谷浓度15-30 mg/L，血药浓度检测未常规开展。
▍给药方案：
①说明书：中-重度耐药G+菌感染，起始负荷剂量6 mg/kg q12 h iv ,维持剂量方案为3-6 mg/kg qd iv，肾功能不全者起始负荷剂量不变，维持剂量根据肾功能受损程度按常规剂量，每隔一天或者每三天一次。
②《替考拉宁临床应用剂量中国专家共识》：起始负荷剂量（6 mg/kg，q12h，3次）能使多数患者达到治疗相关谷浓度（≥10 mg/L），较高的负荷剂量（12 mg/kg，q12h，3次）可缩短达到平稳谷浓度的时间，避免延误治疗。具体剂量可参考《替考拉宁临床应用剂量专家共识》，以达到个体化治疗。
06 利奈唑胺
利奈唑胺为噁唑烷酮类，通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用。利奈唑胺与糖肽类无交叉耐药。
▍适应症：
①VRE感染，包括合并菌血症。
②MSSA、MRSA或肺炎链球菌（包括MDRSP）所致HAP。
③肺炎链球菌（包括MDRSP）或MSSA所致CAP，包括合并菌血症。④MSSA、MRSA、化脓性链球菌、无乳链球菌所致单纯性和复杂性皮肤软组织感染，包括糖尿病足感染（伴或不伴骨髓炎）。
▍注意事项：①肾功能给不全无需调整剂量。②组织浓度高。③口服吸收利用度100%，可口服，适合限水患者，减少抗菌药物相关补液。④不良反应：血小板减少。
▍给药方案：
①成人剂量：600 mg，静脉或口服，1次/12小时。
②12岁以下儿童剂量：10 mg/kg，静脉或口服，1次/8 小时，总剂量不超过600 mg/次。
本文首发：医学界呼吸频道
报道专家：上海交通大学医学院附属瑞金医院 程齐俭教授
本文报道：OCRM2020小组-唯唯一笑
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